పరిధీయ రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను నియంత్రించడం: LRRK2 మరియు GBA1 ఉత్పరివర్తనలు

ఈ అధ్యయనంలో, పార్కిన్సన్ వ్యాధికి సంబంధించిన రెండు అత్యంత ముఖ్యమైన జన్యు రూపాలు బాక్టీరియా ప్రేరణకు రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను ఎలా ప్రభావితం చేస్తాయో రచయితలు అన్వేషించారు. తద్వారా పార్కిన్సన్‌లో జన్యుశాస్త్రం, పర్యావరణం మరియు వాపు మధ్య ఉన్న సంభావ్య సంబంధాన్ని వారు హైలైట్ చేశారు. ఈ రోజు, ఈ పత్రం యొక్క అనుబంధ రచయితలలో ఒకరైన, ఇండియానా యూనివర్శిటీ ఎట్ ఇండియానాపోలిస్‌కు చెందిన పరిశోధకురాలు రెబెక్కా వాలింగ్స్ నాతో చేరడం నాకు చాలా సంతోషంగా ఉంది.

బెక్కీ, పోడ్‌కాస్ట్‌కి స్వాగతం.

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: మిషెల్, నన్ను ఆహ్వానించినందుకు మీకు చాలా ధన్యవాదాలు.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: కాబట్టి నేను స్థూలమైన విషయాలతో మొదలుపెట్టాలనుకుంటున్నాను. ఇది ఒక సంక్లిష్టమైన అంశం. [00:01:00] మనం ఈ విషయాల గురించి, అలాగే నరాల క్షీణత, వాపు, రోగనిరోధక ప్రతిస్పందన వంటి వాటి మధ్య ఉన్న పరస్పర సంబంధం గురించి ఇప్పుడిప్పుడే కొంచెం ఎక్కువగా అర్థం చేసుకోవడం ప్రారంభిస్తున్నామని నేను అనుకుంటున్నాను. మరియు గత కొన్ని సంవత్సరాలుగా పార్కిన్సన్స్ వ్యాధిలో రోగనిరోధక వ్యవస్థ పాత్రపై ఆసక్తి పెరుగుతోంది.

మీ అధ్యయనం ఇప్పుడు నిజంగా జన్యుశాస్త్రం మరియు రోగనిరోధక శాస్త్రం అనే రెండు రంగాల సంగమానికి మధ్యలో ఉంది. LRRK2 మరియు GBA1 ఉత్పరివర్తనలు రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను ఎలా ప్రభావితం చేస్తాయో అన్వేషించడానికి మిమ్మల్ని ఏది ప్రేరేపించిందో మాకు చెప్పగలరా? మరియు ప్రత్యేకంగా, ఒక బాహ్య కారకానికి, ఈ సందర్భంలో ఒక బాక్టీరియాకు గురైనప్పుడు ఎలా ఉంటుందో చెప్పగలరా?

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: అవును, ఖచ్చితంగా. పార్కిన్సన్స్ వ్యాధితో సంబంధం ఉన్న ఈ రెండు జన్యుపరమైన ప్రమాద కారకాల గురించి శ్రోతలకు అంతగా పరిచయం లేకపోవచ్చు కాబట్టి, నేను LRRK2 మరియు GBA గురించి వివరిస్తాను. మేము LRRK2 మరియు GBA లను పరిశీలించాలని నిర్ణయించుకున్నాము, ఎందుకంటే LRRK2 అనేది పార్కిన్సన్స్ వ్యాధితో సంబంధం ఉన్న అత్యంత సాధారణ వంశపారంపర్య ఉత్పరివర్తనం మరియు GBA అనేది పార్కిన్సన్స్‌తో సంబంధం ఉన్న అత్యంత సాధారణ జన్యుపరమైన ప్రమాద కారకం.

మరియు ఈ రెండు [00:02:00] జన్యుపరమైన మార్పులను మనం సమాంతరంగా చూడాలనుకోవడానికి కారణం ఏమిటంటే, అవి ఎన్‌కోడ్ చేసే రెండు ప్రోటీన్‌ల మధ్య చాలా క్రియాత్మక సారూప్యత ఉంది. మరియు అవి రోగనిరోధక వ్యవస్థలో, ముఖ్యంగా మైలాయిడ్ కణాలలో అధికంగా వ్యక్తమయ్యే LRRK2 మరియు GBA ఎన్‌కోడ్ చేసే ప్రోటీన్ అయిన GCase రెండూ అధికంగా సారూప్యంగా ఉన్నట్లు కనిపిస్తున్నాయి.

మరియు అవి లైసోసోమల్ జీవశాస్త్రంలో కూడా అత్యంత క్రియాత్మక పాత్రను కలిగి ఉంటాయి, మరియు LRRK2 మరియు GBA రెండూ లైసోసోమల్ పనితీరును మాడ్యులేట్ చేస్తాయని మరియు వాటి ఉత్పరివర్తనలు న్యూరాన్‌లలోనే కాకుండా, మెదడు లోపల మరియు వెలుపల ఉన్న రోగనిరోధక కణాల సందర్భంలో కూడా లైసోసోమల్ పనితీరుకు అంతరాయం కలిగించగలవని మనకు ఈ రంగంలో తెలుసు.

ఒక ల్యాబ్‌గా, ముఖ్యంగా ఈ పరిశోధనా పత్రం, నేను మాలూ టాన్సీ వద్ద పోస్ట్‌డాక్‌గా ఉన్న సమయంలో నిర్వహించబడింది. అప్పటి నుండి నేను నా సొంత ల్యాబ్‌ను ప్రారంభించాను మరియు ఇప్పుడు ఆమె నా సహోద్యోగి, ఇది చాలా ఉత్సాహంగా ఉంది. పార్కిన్సన్స్ వ్యాధిలో పరిధీయ రోగనిరోధక వ్యవస్థ పాత్రపై మాకు చాలా ఆసక్తి ఉండేది, ఎందుకంటే గత రెండు దశాబ్దాలుగా ఇది మరింత స్పష్టమవుతోంది, [00:03:00] పార్కిన్సన్స్ వ్యాధిలో న్యూరోఇన్‌ఫ్లమేషన్ కేవలం న్యూరాన్ల మరణం మరియు న్యూరోజెనరేషన్ యొక్క ఉప ఉత్పత్తి మాత్రమే కాకుండా, అది వ్యాధికి కారణమవుతోంది.

కానీ ఈ వాపు, ఈ కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థకు మాత్రమే పరిమితం కాదు. మా ప్రీక్లినికల్ నమూనాలలో రోగులలో దైహిక వాపును మేము చూస్తాము. మరియు ఈ పత్రానికి ముందు, సిడ్నీ విశ్వవిద్యాలయంలోని నికోలస్ జాంకో ప్రయోగశాలతో కలిసి మేము సేకరించిన మునుపటి డేటాలో, ఈ LRRK2 లేదా ఈ GBA1 ఉత్పరివర్తనాలను కలిగి ఉన్న రోగి PBMCలు వాటి రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలు మరియు వాటి లైసోసోమల్ జీవశాస్త్రానికి సంబంధించి ప్రేరేపణలకు ఈ విభిన్న ప్రతిస్పందనలను కలిగి ఉన్నాయని మేము కనుగొన్నాము.

కానీ ఆ ప్రాథమిక డేటాలో మనం బహుశా తక్కువ శారీరక రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను చూస్తున్నాము, ఎందుకంటే మనం ప్రాథమికంగా రోగుల నుండి ఈ PBMCలను తీసుకుని, వాటిని ప్లేటింగ్ చేసి, వివిధ రకాల సైటోకైన్‌లతో చికిత్స చేస్తున్నాము. ఇది స్పష్టంగా రోగనిరోధక వ్యవస్థను ఉత్తేజపరిచి, క్రియాశీలం చేయడానికి ఒక గొప్ప మార్గం.

కానీ మేము [00:04:00] శారీరకంగా మరింత సంబంధితమైన రోగనిరోధక ఉద్దీపకాలకు మారాలనుకున్నాము, అంటే నిజ ప్రపంచంలోని బ్యాక్టీరియా, నిజ ప్రపంచంలోని వైరస్‌లను ఉపయోగించి, వీటికి రోగి యొక్క రోగనిరోధక కణాలు ఎలా స్పందిస్తాయో అర్థం చేసుకోవాలనుకున్నాము. ఎందుకంటే పార్కిన్సన్స్ వ్యాధికి సంబంధించిన ప్రమాదాల అభివృద్ధిలో జన్యువు మరియు పర్యావరణం మధ్య పరస్పర చర్య ఉంటుందని మేము నమ్ముతున్నాము.

కాబట్టి, ప్రజలు రోజువారీగా ఎదుర్కొనే నిజ జీవిత పర్యావరణ వ్యాధికారకాలకు రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనపై ఈ జన్యు ఉత్పరివర్తనలు ఎలా ప్రభావం చూపుతాయో మీరు అర్థం చేసుకోవాలని మేము కోరుకుంటున్నాము. ఇంతకీ, ప్రత్యేకంగా సూడోమోనాస్ ఏరుగినోసానే ఎందుకు? ఏరుగినోసా అంటే ఏమిటో తెలియని వారి కోసం, ఇది మట్టిలో మరియు నీటిలో చాలా సాధారణంగా కనిపించే ఒక రకమైన అవకాశవాద బాక్టీరియా.

ఆసుపత్రులలో ప్రజలకు సోకే ఇన్ఫెక్షన్లకు కూడా ఇది ఒక పెద్ద మూలం. పార్కిన్సన్స్‌కు, ఈ నిర్దిష్ట బ్యాక్టీరియాకు మధ్య సంబంధాన్ని తెలిపే ఎపిడెమియోలాజికల్ డేటా ఖచ్చితంగా లేదు, అంటే మీరు దానికి ఎంత ఎక్కువగా గురైతే, మీకు పార్కిన్సన్స్ వచ్చే ప్రమాదం అంత ఎక్కువగా ఉంటుందనేది స్పష్టం కాదు. కానీ గత కొన్ని సంవత్సరాలుగా మా ల్యాబ్‌ల నుండి వచ్చిన డేటా ప్రకారం, మేము కనుగొన్నది ఏమిటంటే, ముఖ్యంగా LRRK2 మ్యుటేషన్ల విషయంలో, పార్కిన్సన్స్ వ్యాధికి సంబంధించిన LRRK2 నాక్-ఇన్ ప్రీ-క్లినికల్ మౌస్ మోడల్‌కు సూడోమోనాస్ ఏరుగినోసాను ఇచ్చినప్పుడు, ఆ ఎలుకలు మరియు వాటి రోగనిరోధక వ్యవస్థ ఈ బ్యాక్టీరియాను ఎదుర్కొనే విధానం, ఒక వైల్డ్ టైప్ బ్లాక్ సిక్స్ ఎలుక ఈ బ్యాక్టీరియాకు స్పందించే విధానానికి ప్రాథమికంగా భిన్నంగా ఉంటుంది. కాబట్టి, రోగులలో కూడా ఇవి కనిపిస్తాయా అని మేము అర్థం చేసుకోవాలనుకున్నాము.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: వావ్. అంటే ఇది చాలా సమాచారం. ఇది నిజంగా ఆసక్తికరంగా ఉంది, ఎందుకంటే మీ ల్యాబ్ మరియు డాక్టర్ టాన్సీ ల్యాబ్ రెండూ రోగనిరోధక వ్యవస్థపై పనిచేస్తున్నాయి. కేవలం వాపును మాత్రమే కాకుండా, మన నిజ ప్రపంచంలో బయట ఉన్న ఒక బాహ్య సవాలుకు రోగనిరోధక కణాలు ఎలా స్పందిస్తాయో కూడా పరిశీలిస్తున్నాయి. అవునా? కాబట్టి ఇది చాలా ఆసక్తికరమైన విధానం అని నేను అనుకుంటున్నాను. ఇప్పుడు దాని నేపథ్యం గురించి చెప్పండి. మనం అధ్యయనంలోకి వెళ్దాం. దాని రూపకల్పన గురించి మాట్లాడుకుందాం. మీరు LRRK2 మ్యుటేషన్లు, GBA1 మ్యుటేషన్, ఇడియోపతిక్ [00:06:00] PD ఉన్న రోగులను, ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణ సమూహాన్ని చేర్చారు.

ఫలితాల్లోకి వెళ్లే ముందు, ఈ సమూహాలను ఎలా ఎంపిక చేశారో మరియు వాటి మధ్య మీరు వేటిని పోల్చాలని లక్ష్యంగా పెట్టుకున్నారో క్లుప్తంగా వివరిస్తారా?

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: అవును, ఖచ్చితంగా. కాబట్టి, ఈ అధ్యయనం కోసం తమ PBMCలను దానం చేయడానికి స్వచ్ఛందంగా ముందుకు వచ్చిన ఈ వ్యక్తులు వయస్సు మరియు లింగం పరంగా సరిపోల్చబడ్డారు. ఎందుకంటే వివిధ వయస్సులలో వేర్వేరు రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలు ఉంటాయని, అలాగే పురుషులు మరియు స్త్రీల మధ్య కూడా తేడాలు ఉంటాయని మనకు తెలుసు. ప్రత్యేకంగా ఈ PBMCలను, కొలంబియా విశ్వవిద్యాలయం మరియు టెల్ అవీవ్‌లోని రాయ్ అల్కాలేతో కలిసి మైఖేల్ జె. ఫాక్స్ ఫౌండేషన్ నిధులు సమకూర్చిన ఒక సహకారంతో సేకరించారు. అలాగే బార్సిలోనాలోని క్లినికల్ హాస్పిటల్‌లో ఉన్న అలిసియా గారిడోతో కూడా కలిసి పనిచేశారు. ఈ వ్యక్తులను ప్రత్యేకంగా LRRK2 మ్యుటేషన్ లేదా GBA మ్యుటేషన్ ఉన్నవారి నుండి, లేదా తెలిసిన మ్యుటేషన్ ఏదీ లేకుండా పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి ఉన్నవారి నుండి ఎంపిక చేశారు.

కొన్ని మినహాయింపు ప్రమాణాలలో, ఏకకాలంలో ఆటోఇమ్యూన్ వ్యాధులు ఉన్న వ్యక్తులు కూడా ఉన్నారు, ఎందుకంటే స్పష్టంగా అది మా రకమైన అధ్యయనానికి ఒక పెద్ద గందరగోళానికి దారితీస్తుంది. మరియు మేము [00:07:00] సూచించిన యాంటీ-ఇన్‌ఫ్లమేటరీ మందులు తీసుకుంటున్న వ్యక్తులను కూడా మినహాయించవలసి వచ్చింది. రోగనిరోధక వ్యవస్థను ప్రభావితం చేసే దేనినైనా మేము మినహాయించవలసి వచ్చింది, ఎందుకంటే స్పష్టంగా అది ఒక పెద్ద గందరగోళానికి దారితీసి, మా డేటాను విశ్లేషించే మా సామర్థ్యాన్ని నిరోధిస్తుంది. ఈ పత్రం నిజానికి ఆరు సంవత్సరాల సుదీర్ఘ ప్రక్రియ యొక్క ఫలితం. ఈ ప్రక్రియలో మేము రోగి యొక్క PBMCలను అందించిన వివిధ న్యూరాలజిస్టులతో కలిసి పనిచేశాము మరియు సిడ్నీ విశ్వవిద్యాలయంలోని నికోలస్ జాంకోతో సహకారంతో పనిచేశాము. ఈ ప్రాజెక్ట్ యొక్క వివిధ దశల ద్వారా, మేము ఈ PBMCలను బయోబ్యాంక్ చేయడానికి, వాటిని క్రయోప్రిజర్వ్ చేయడానికి మరియు ఆ తర్వాత వాటిని ఈ పత్రం రూపొందుతున్నప్పుడు మేము ఉన్న ఫ్లోరిడా విశ్వవిద్యాలయానికి లేదా సిడ్నీ విశ్వవిద్యాలయానికి రవాణా చేయడానికి ప్రోటోకాల్‌ను ఆప్టిమైజ్ చేశాము, తద్వారా మేము ఈ PBMCలను క్రయో రికవరీ చేసి, వాటిపై ఎక్స్ వివో అసెస్ చేయగలిగాము. ఇది చాలా కాలంగా ఈ రంగానికి ఒక రేట్-లిమిటింగ్ స్టెప్‌గా ఉందని నేను భావిస్తున్నాను. PBMCలు [00:08:00] ఎల్లప్పుడూ క్రయోరికవరీని అంత బాగా పొందలేవు, కొన్నిసార్లు వాటిని క్రయో ప్రిజర్వ్ చేయడం కూడా అంత బాగా కుదరదు. అధిక దిగుబడితో, అధిక జీవశక్తితో PBMCలను క్రయో రికవరీ చేయడానికి వీలుగా మేము ఈ ప్రోటోకాల్‌ను ఆప్టిమైజ్ చేయాల్సి వచ్చింది. దాన్ని సరిగ్గా రూపొందించడానికి, రెండు వేర్వేరు సంస్థలలో ఈ అసెస్‌లను సమాంతరంగా నిర్వహించగలమని నిర్ధారించుకోవడానికి, ఒకే రకమైన ఫినోటైప్‌లను చూడటానికి, ఒకరి పరిశోధనలను మరొకరు పునరావృతం చేయడానికి మాకు కొన్ని సంవత్సరాలు పట్టింది. కాబట్టి ఈ పత్రం నిజంగా ప్రేమతో చేసిన ఒక కృషి.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: అవును. ఇప్పుడు, పరిశోధన ఫలితాల్లోకి వెళ్లే ముందు, మీరు ఏమి ఆశించారు? మరియు బహుశా ముఖ్యమైన ప్రశ్న ఏమిటంటే, LRRK2 మరియు GBA మధ్య ఒకే రకమైన ఫలితాలు వస్తాయని మీరు ఊహించారా, లేదా మీరు ముందుగానే అనుకున్న ఏదైనా తేడా ఉంటుందా?

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: అది చాలా మంచి ప్రశ్న. ఈ PBMCల విషయానికి వస్తే, మేము వాటిని ప్లేట్ చేసి, ఆ తర్వాత వాటిని ఒక వెహికల్ లేదా సూడోమోనాస్ ఏరుగినోసాతో ట్రీట్ చేశాము. కానీ ఆ తర్వాత, LRRK2 కైనేస్ డొమైన్‌ను లక్ష్యంగా చేసుకునే లేదా GCase యాక్టివిటీని పెంచుతుందని తెలిసిన ఒక నిర్దిష్ట కాంపౌండ్‌తో కలిపి ట్రీట్ చేశాము.

ఎందుకంటే ఈ GBA ఉత్పరివర్తనాల వల్ల, GBA జన్యువు సంకేతపరిచే GCase ఎంజైమాటిక్ చర్య తగ్గుతుంది. కాబట్టి ఈ విభిన్న చికిత్సల విషయంలో, మనం ఏ ఫినోటైప్‌లను గమనించినా, ఈ చికిత్సలు వాటిని స్పష్టంగా మెరుగుపరుస్తాయని మేము భావించాము. మరియు మేము గమనిస్తామని ఆశించిన విషయం, LRRK2 ఉత్పరివర్తనాలు GCase చర్యను మాడ్యులేట్ చేయగలవని చూపించే, ఫ్లోరిడా విశ్వవిద్యాలయంలో ఇప్పటికీ ఉన్న మాట్ లావోయ్ బృందం నివేదించిన మునుపటి పత్రాలలో నివేదించబడింది.

కాబట్టి, GBA1 ఉత్పరివర్తనలు లేకుండా LRRK2 ఉత్పరివర్తన ఉన్న వ్యక్తులలో, GCase క్రియాశీలత కూడా మార్పు చెందినట్లు కనిపిస్తుంది. అందువల్ల, ప్రత్యేకంగా లైసోజోమ్ వద్ద ఈ రెండు ప్రోటీన్ల మధ్య ఖచ్చితంగా ఒకరకమైన కలయిక మరియు పరస్పర చర్య జరుగుతోంది. కాబట్టి, ఈ మందులతో చేసే చికిత్సలు వివిధ రోగి సమూహాలలో కూడా ఫినోటైప్‌లను మెరుగుపరుస్తాయని మేము పూర్తిగా ఊహించాము.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: మనం ఫలితాల్లోకి వెళ్లే ముందు, నేను ఇక్కడ పద్ధతుల గురించి కొంచెం మాట్లాడతాను, ఎందుకంటే ఇది చాలా ఆసక్తికరంగా ఉంది. నేను గమనించిన విషయాలలో ఒకటి ఏమిటంటే [00:10:00], అన్ని LRRK2 లలో G2019S అనే ఒకే రకమైన మ్యుటేషన్ ఉండగా, GBA1 లో మాత్రం వేర్వేరు రకాల మ్యుటేషన్లు ఉన్నాయి.

ఆ విభిన్న ఉత్పరివర్తనలు GCase క్రియాశీలతను ఒకే స్థాయిలో అణచివేయవు కాబట్టి, అది కూడా కొంత వైవిధ్యతను సూచిస్తుందని మీరు అనుకుంటున్నారా?

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: అవును. మీరు సరిగ్గా చెప్పారు. ఖచ్చితంగా. కాబట్టి మీరు చెప్పినట్లుగా, LRRK2 మ్యుటేషన్ల విషయంలో, మన దగ్గర G2019S క్యారియర్లు అందరూ ఉండగలిగారు. అన్ని LRRK2 మ్యుటేషన్లలో ఇది సర్వసాధారణమైన మ్యుటేషన్. కాబట్టి మన దగ్గర చాలా G2019S క్యారియర్లు ఉండటంలో అర్థం ఉంది. దురదృష్టవశాత్తు, రోగుల సమూహాలతో పనిచేస్తున్నప్పుడు, మన దగ్గర ఉన్నవాటితోనే పనిచేయాల్సి ఉంటుంది.

మరియు మనం GBA రోగులను వారి నిర్దిష్ట GBA మ్యుటేషన్ ఆధారంగా వర్గీకరించగలిగి ఉంటే అద్భుతంగా ఉండేది. ఎందుకంటే మీరు చెప్పింది నిజమే, ఈ GBA మ్యుటేషన్లు GCase యాక్టివిటీని వేర్వేరు రేట్లలో తగ్గిస్తాయి. మరియు మేము మా GBA రోగులలో చాలా వైవిధ్యాన్ని చూశాము, మరియు ఇది ప్రధానంగా వారి విభిన్న GBA మ్యుటేషన్ల వల్లే జరుగుతుందని మేము భావిస్తున్నాము.

కానీ దురదృష్టవశాత్తు, మా వద్ద ఉన్న ఈ రోగుల సంఖ్య తక్కువగా ఉండటంతో, ప్రతి మ్యుటేషన్‌ను వర్గీకరించడానికి మాకు తగినంత శక్తి లేదు. ఖచ్చితంగా కొనసాగుతున్న పరిశోధన దానిపై దృష్టి సారిస్తుంది, ఎందుకంటే పార్కిన్సన్స్ వ్యాధిలో మనం గమనించే వైవిధ్యానికి, వైద్యపరంగానే కాకుండా రోగనిర్ధారణ పరంగా కూడా, ఈ విభిన్న రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలు ఎలా దోహదపడుతున్నాయో అర్థం చేసుకోవడమే నా మరియు మాలు ల్యాబ్ యొక్క ప్రధాన లక్ష్యం.

కాబట్టి ఈ విభిన్న ఉత్పరివర్తనలు ఏమి చేస్తున్నాయో మనం ఖచ్చితంగా అర్థం చేసుకోవాలి, ఎందుకంటే ముఖ్యంగా రోగనిరోధక వ్యవస్థలో ఖచ్చితంగా విభిన్న ప్రతిస్పందనలు ఉంటాయని మేము నమ్ముతున్నాము.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: సరే. మీరు మరియు మీ బృందం ప్రచురించే మరిన్ని అధ్యయనాల కోసం మేము ఎదురుచూస్తున్నాము. ఇప్పుడు, దీని ఫలితాల విషయానికి వద్దాం. మీరు GBA1 మ్యుటేషన్ మరియు రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను పరిశీలించినప్పుడు ఏమి జరిగింది?

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: నేను ముఖ్యాంశాలకే పరిమితమై, క్లుప్తంగా చెప్పడానికి ప్రయత్నిస్తాను. ఎందుకంటే మీరు ఈ పత్రాన్ని చదివినప్పుడు, ఇందులో చాలా పరిశోధన ఫలితాలు ఉన్నాయని నాకు ఖచ్చితంగా తెలుసు. మనకు వివిధ రకాల సమూహాలు, వివిధ రకాల చికిత్సలు, వివిధ రకాల రోగనిరోధక కణాలు ఉన్నాయి. మనం వివిధ రకాల ఫలితాలను పరిశీలిస్తున్నాము. ఇది ఫలితాలతో నిండిన పత్రం, కాబట్టి నేను ముఖ్యాంశాలకే పరిమితం అవుతాను.

మేము కనుగొన్న విషయాలలో, పెద్దగా ఆశ్చర్యం కలిగించని పరిశీలనలలో ఒకటి ఏమిటంటే, ముఖ్యంగా GBA పార్కిన్సన్స్ PBMCలను సూడోమోనాస్ ఏరుగినోసాతో ట్రీట్ చేసినప్పుడు, అవి మీడియంలోకి సైటోకైన్‌ల స్రావాన్ని పెంచాయి. అంటే, అవి సూడోమోనాస్ ఏరుగినోసాకు పెరిగిన తాపజనక ప్రతిస్పందనను కలిగి ఉన్నాయి.

మేము గమనించిన విషయాలలో అది అత్యంత ఆశ్చర్యకరమైనది కాదు, ఎందుకంటే పార్కిన్సన్స్ వ్యాధిలో ప్రో-ఇన్‌ఫ్లమేటరీ ప్రతిస్పందన పెరిగిందని సూచించే సాహిత్యం చాలా ఉంది. వాపు అధికంగా ఉంటుంది. ఇది మనం మెదడులో గమనించే న్యూరోఇన్‌ఫ్లమేషన్ మరియు తదనంతర న్యూరోడిజెనరేషన్‌కు దోహదపడుతూ ఉండవచ్చు.

కాబట్టి అది అంత ఆశ్చర్యం కలిగించలేదు. కొంత ఆశ్చర్యం కలిగించిన విషయం ఏమిటంటే, మేము LRRK2 రోగులలో సైటోకైన్‌ల స్రావ ఫినోటైప్‌లను ఎక్కువగా గమనించలేదు. నిజానికి, TNF మరియు IO 10 వంటి కొన్ని సైటోకైన్‌ల విషయంలో, LRRK2లు తమ సైటోకైన్‌లను స్రవించే ప్రతిస్పందనలో దాదాపుగా తగ్గుదల కనిపించింది. దీని గురించి, ఈ పరిశోధనల [00:13:00] పర్యవసానాల గురించి మీరు అడిగినప్పుడు నేను బహుశా తర్వాత మాట్లాడతాను. కాబట్టి, LRRK2 మరియు GBA చాలా భిన్నంగా ప్రతిస్పందిస్తున్నట్లు కనిపిస్తోంది, ఇది కొంతవరకు ఆశ్చర్యకరమైన విషయమే. ఎందుకంటే LRRK2 మరియు GBA చాలా సారూప్య మార్గాలలో కలుస్తాయని మనకు తెలుసు, కానీ అవి కనీసం సూడోమోనాస్ ఏరుగినోసా విషయంలోనైనా సరిగ్గా ఒకే విధంగా ప్రతిస్పందించడం లేదనిపిస్తోంది.

కాబట్టి, అది తనంతట తానుగా చాలా ఆసక్తికరమైన విషయం. అలాగే, ఏమాత్రం ఆశ్చర్యం కలిగించని ఫలితం ఏమిటంటే, GCase క్రియాశీలతను పెంచడానికి మేము ఉపయోగిస్తున్న సమ్మేళనం వాస్తవానికి GBA రోగులపై పెద్దగా ప్రభావం చూపినట్లు అనిపించలేదు. మేము ఈ మార్పు చెందిన సైటోకైన్ ప్రతిస్పందనలను గమనించాము. LRRK2 యొక్క aa కైనేస్ సబ్‌స్ట్రేట్ అయిన GBA ఆధారిత ఫాస్ఫో RAB10లో కొన్ని మార్పులను మేము చూశాము.

కాబట్టి, ఈ రోగనిరోధక కణాలలో GBA ఏదో ఒక విధంగా LRRK2 కార్యకలాపాన్ని మారుస్తున్నట్లు అనిపిస్తుంది. కానీ మనం వాటిపై GCase యాక్టివేటర్‌ను ప్రయోగించినప్పుడు, మనకు పెద్దగా ప్రతిస్పందన కనిపించలేదు. ఇది ఎందుకు జరుగుతుందనే దాని గురించి మనం చర్చించే విషయాలలో ఒకటి ఏమిటంటే, ఈ GCase కార్యకలాపం వల్ల లైసోజోమల్ పనితీరులో లోపం ఏర్పడుతుంది, దానిని ఎదుర్కోవడానికి ఇతర లైసోజోమల్ ఎంజైమ్‌ల నుండి పరిహార ప్రతిస్పందన వచ్చే అవకాశం ఉంది, ఆపై GCaseను యాక్టివేట్ చేయడం ద్వారా, దాదాపు ఒక గరిష్ట స్థాయికి చేరుకుంటుంది. అంటే లైసోజోమ్‌లు అప్పటికే పరిహారం చెల్లించడం మరియు తమను తాము సంతోషంగా ఉంచుకోవడం ప్రారంభించి ఉంటాయి. కాబట్టి ఈ GCase యాక్టివేటర్ ఉండటం వల్ల పెద్దగా ప్రయోజనం ఉండదు.

నిజంగా ఆసక్తికరమైన విషయం ఏమిటంటే, మేము LRRK2 మ్యుటేషన్, అంటే LRRK2 మ్యుటెంట్ PBMCలను తీసుకుని, వాటికి GCase యాక్టివేటర్‌తో చికిత్స చేసినప్పుడు, మేము వాస్తవానికి గణనీయమైన విభిన్న ప్రతిస్పందనలను చూశాము. వివిధ మోనోసైట్ ఉపరకాల ప్లాస్మా పొరపై MHC2 వ్యక్తీకరణలో పెరుగుదలను మేము గమనించాము.

వినేవారిలో బహుశా తెలియని వారి కోసం, MHC2 అనేది ఎలుక జన్యువు, కానీ మానవులలో HLA-DR అనేది యాంటిజెన్ ప్రెసెంటింగ్ కణాలపై ప్రదర్శించబడే ఒక యాంటిజెన్ ప్రెసెంటింగ్ కాంప్లెక్స్. మరియు మేము LRRK2 మ్యూటెంట్ క్యారియర్ PBMCలను ఈ GCase యాక్టివేటర్‌తో ట్రీట్ చేసినప్పుడు, దీనిలో పెరుగుదలను గమనించాము.

మరియు అది ఎందుకు జరుగుతుందో మనం [00:15:00] చర్చిస్తాము, LRRK2 రోగులలో లైసోసోమల్ పనిచేయకపోవడం వలన, ఈ GCase యాక్టివేటర్ ఉండటం ఆ వ్యవస్థను ఒకరకంగా ఉత్తేజపరుస్తుంది మరియు లైసోసోమ్‌లో ప్రాసెస్ చేయబడుతున్న ఈ విభిన్న యాంటిజెన్‌లను అనుమతిస్తుంది, అవి తరువాత T కణాలకు అందించబడటానికి ప్లాస్మా పొర వరకు రవాణా చేయబడతాయి.

అది ఆ వ్యవస్థను ఒక రకంగా ప్రారంభిస్తుందని మేము అనుకుంటున్నాము. కాబట్టి, మేము దానిని LRRK2లో చూడగలిగాము, కానీ GBAలో మేము గమనించలేని ఒక రకమైన పరిమితి ప్రభావం ఉండటం నిజంగా ఆసక్తికరంగా ఉంది. ఎందుకంటే ఇది ఈ రెండు ప్రోటీన్ల మధ్య చాలా సంక్లిష్టమైన పరస్పర చర్య ఉందని చూపిస్తుంది, మరియు ముఖ్యంగా అవి ఉత్పరివర్తనం చెందినప్పుడు, అవి ఎక్కడ మాట్లాడుకుంటున్నాయో మరియు GCase యాక్టివేటర్లతో LRRK2ను ప్రభావితం చేసినప్పుడు అది ఒక విధంగా పనిచేస్తుండగా, తక్కువ GCase ఉన్న GBA ఉత్పరివర్తనాలకు అలా ఎందుకు జరగడం లేదో అర్థం చేసుకోవడానికి దీనిని మరింత లోతుగా విశ్లేషించాల్సిన అవసరం ఉంది.

అదొక విచిత్రమైన పరిశీలన, దాని గురించి మేము ఇప్పటికీ తల పట్టుకుంటున్నాము.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: అవును. ఇది కొత్త ఆలోచనలకు మరియు కొత్త ప్రాజెక్టులను ప్రారంభించే కొత్త పరికల్పనలకు మార్గం సుగమం చేస్తుందని నేను భావిస్తున్నాను. నిజానికి, పార్కిన్సన్స్ వ్యాధితో ఎక్కువగా సంబంధం ఉన్న జన్యువులలో GBA మరియు LRRK2 కూడా ఉన్నాయని మీరు చాలా స్పష్టంగా వివరిస్తున్నారు, కానీ వైద్యపరంగా చూస్తే, వ్యక్తిగత స్థాయిలో అవి ఇడియోపతిక్ పార్కిన్సన్స్ నుండి వేరు చేయలేనివి. కానీ సమూహ స్థాయిలో, వాటికి కొన్ని తేడాలు ఉన్నాయి. ఉదాహరణకు, GBA కి భిన్నమైన నాన్-మోటార్ ఫినోటైప్ ఉందని మనకు తెలుసు. నాన్-మోటార్ దృక్కోణం నుండి చూస్తే LRRK2 దీనికి పూర్తిగా వ్యతిరేకం, అవి కొంచెం మెరుగ్గా పనిచేస్తాయి.

కాబట్టి, రోగనిరోధక మరియు శోథ పరంగా మీరు చూసే ఈ తేడాలకు, ఒకవైపు ఫినోటైప్‌తో ఏమైనా సంబంధం ఉందని మీరు అనుకుంటున్నారా? అంతేకాదు, అవి కేవలం దృగ్విషయ పరంగానే కాకుండా, ఉదాహరణకు, మీరు మెదడును పరిశీలిస్తే కూడా భిన్నంగా ఉంటాయి. LRRK2 ఉన్న వ్యక్తులలో, ఇడియోపతిక్ PD లేదా GBA-PDతో పోలిస్తే ఆల్ఫా సినూక్లిన్ సముదాయం తక్కువగా లేదా నామమాత్రంగా ఉంటుంది. వాస్తవానికి ఈ రెండు వ్యాధులలో సినూక్లిన్ ప్రధానంగా సముదాయం చెందే ప్రోటీన్‌గా పరిగణించబడుతుంది. మీరు ఆల్ఫా సినూక్లిన్ సీడింగ్ అస్సేకు సంబంధించిన ఇటీవలి డేటాను పరిశీలిస్తే, ఇడియోపతిక్ పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి మరియు GBA ఉత్పరివర్తన చెందిన వ్యక్తుల కంటే కూడా ఈ సంఖ్య కొంచెం ఎక్కువగా ఉంటుంది. కాబట్టి, రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలో మనం చూసేదానికి, వ్యాధి సంబంధమైన మరియు దృగ్విషయపరమైన అంశాలకు ఏమైనా సంబంధం ఉందని మీరు అనుకుంటున్నారా?

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: ఖచ్చితంగా. స్పష్టంగా, ప్రస్తుతం నేను చెప్పబోయేదంతా ఒక పరికల్పన మాత్రమే. ఇది ఊహాజనితమైనది, నిస్సందేహంగా. ఇక మరో పత్రం విషయానికి వస్తే, ఆ పత్రానికి మొదటి రచయిత డాక్టర్ జూలియన్ మార్క్. ఆయన ఆ సమయంలో మాలు గారి ల్యాబ్‌లో ఎండి పిహెచ్‌డి విద్యార్థిగా ఉండేవారు. నేను ఆమె దగ్గర పోస్ట్‌డాక్‌గా ఉన్నప్పుడు, ఆమెకు పర్యవేక్షకుడిగా ఉండే గౌరవం నాకు దక్కింది.

ఈ పేపర్ కంటే కొంచెం ముందు అతని వద్ద మరో పేపర్ ఉంది. ఆ పేపర్‌లో మాకు ఎలాంటి LRRK2 లేదా GBA మ్యుటేషన్లు లేవు. మా వద్ద ఇడియోపతిక్ పార్కిన్సన్స్ రోగులతో పాటు RBD ఉన్న వ్యక్తులు కూడా ఉన్నారు. కాబట్టి REM బిహేవియరల్ స్లీప్ డిజార్డర్ ఒక రకమైన ప్రోడ్రోమల్ గ్రూప్‌గా ఉంది. ఆ తర్వాత న్యూరలాజికల్‌గా ఆరోగ్యంగా ఉన్న కంట్రోల్స్ ఉన్నారు. మరియు మేము ఈ ప్రయోగంలో [00:18:00] ఇదే విధమైన ప్రయోగాత్మక నమూనాను అనుసరించాము, ప్రత్యేకించి, మేము బ్యాక్టీరియాను ఉపయోగించలేదు, రోగనిరోధక వ్యవస్థను ఉత్తేజపరిచేందుకు సైటోకిన్‌లను ఉపయోగించాము.

కానీ జూలియన్ చేసినదేమిటంటే, అతను పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి ఉన్న వ్యక్తులను, వారికి ప్రారంభ దశ పార్కిన్సన్స్ ఉందా (అంటే గత ఐదేళ్లలో వ్యాధి నిర్ధారణ జరిగిందా), లేదా మేము మధ్యస్థ దశ పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి అని పిలిచే వ్యాధి ఉందా (అంటే 10 సంవత్సరాలకు పైగా పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి ఉందా) అనే దాని ఆధారంగా వర్గీకరించాడు.

కాబట్టి వారు వ్యాధి పురోగతిలో వేరొక దశలో ఉన్నారు. మరియు అతను కనుగొన్నది ఏమిటంటే, కనీసం ఈ రోగనిరోధక కణాలు సైటోకైన్‌లను స్రవించే విధానంలో, ఉత్పత్తి అవుతున్న సైటోకైన్‌ల పరిమాణానికి మరియు ఈ వ్యక్తుల UPDRS స్కోర్‌లకు మధ్య చాలా చక్కని సంబంధం ఉంది.

కాబట్టి, రోగనిరోధక శక్తి పనితీరు ఎంత ఎక్కువగా ఉంటే, ఈ వ్యక్తులలో మోటార్ క్లినికల్ లక్షణాలు అంత ఎక్కువగా కనిపిస్తున్నట్లు అనిపించింది. మరి దీనికి కారణం రోగనిరోధక వ్యవస్థలోని తేడాలేనా, లేక వారి వయస్సులలో స్వల్ప తేడాలు ఉండటం వల్లనా? ఎందుకంటే, స్పష్టంగా, మధ్యస్థాయి పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి ఉన్న వ్యక్తులు కొంచెం పెద్దవారు, అంటే స్పష్టంగా వారికే ప్రారంభ దశ పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి ఉంది.

ఇది కేవలం చలన పురోగతి, నాడీ కణాల పునరుత్పత్తి మరియు వ్యాధి తీవ్రత పెరగడం వల్ల, రోగనిరోధక వ్యవస్థపై ప్రతికూల ప్రభావం చూపడం వలన ఏర్పడిన ఒక ఉప-ఉత్పత్తి మాత్రమేనా? మాకు ఇంకా పూర్తిగా ఖచ్చితంగా తెలియదు, కానీ రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలోని మార్పులకు, మనం గమనించే ఈ క్లినికల్ ఫినోటైప్‌లకు మధ్య ఏదో ఒక రకమైన సంబంధం ఉన్నట్లు అనిపిస్తుంది. మరియు మనం వివిధ రోగులలోని మ్యుటేషన్‌లను పరిశీలించినప్పుడు కూడా ఇదే పరిస్థితి ఉంటుందని మేము ఖచ్చితంగా భావిస్తున్నాము.

కాబట్టి, GBA, LRRK2 ఉత్పరివర్తనలు ఉన్న వ్యక్తులలో, వారి జన్యు స్థితి, వ్యాధి స్థితి ఆధారంగా చాలా భిన్నమైన రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలను మనం ఖచ్చితంగా చూస్తామని ఊహిస్తున్నాము. మరియు రాబోయే కొద్ది నెలల్లో నా ప్రయోగశాలలో మేము ప్రారంభించబోతున్న ఇతర ప్రాజెక్టులలో ఒకటి ఏమిటంటే, వృద్ధాప్య రోగనిరోధక వ్యవస్థ యొక్క గుర్తులను అర్థం చేసుకోవడానికి ప్రయత్నిస్తున్నాము. వృద్ధాప్య రోగనిరోధక వ్యవస్థ అని వర్ణించడం ఒక అస్పష్టమైన పదంలా అనిపించినప్పటికీ, ముఖ్యంగా మేము ఇమ్యునోసెనెసెన్స్, రోగనిరోధక కణాల క్షీణత మరియు కొంతమంది రోగులలో అణచివేయబడిన రోగనిరోధక ప్రతిస్పందన జరుగుతుందనే ఆలోచనపై చాలా ఆసక్తిగా ఉన్నాము. మరియు ఈ విభిన్న రోగనిరోధక ఫినోటైప్‌లు క్లినికల్ మరియు పాథలాజికల్ పురోగతితో ఎలా సంబంధం కలిగి ఉన్నాయో అర్థం చేసుకోవడానికి, అలాగే ఈ వైవిధ్యానికి అది ఎలా దోహదపడుతుందో తెలుసుకోవడానికి, మేము వివిధ LRRK2 ఉత్పరివర్తనలు, GBA ఉత్పరివర్తనలు, ఇడియోపతిక్ పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి, పురుషులు మరియు స్త్రీలలో ఈ ఫినోటైప్‌లను పరిశీలించబోతున్నాము.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: సరే, చాలా పరిశోధన జరుగుతోంది. ఇప్పుడు మీరు చూపిన ఫలితాలలో ఒక విషయం ఏమిటంటే, జన్యు ఉత్పరివర్తనం కూడా రోగనిరోధక వ్యవస్థ ఒక వ్యాధికారకానికి ఎలా ప్రతిస్పందిస్తుందో ప్రభావితం చేస్తుంది. పార్కిన్సన్స్‌లో ఇన్ఫెక్షన్లు లేదా పర్యావరణ కారకాల పాత్ర గురించి ఇది మనకు ఏమి చెబుతుందని మీరు అనుకుంటున్నారు?

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: జన్యువు మరియు పర్యావరణం మధ్య ఖచ్చితంగా పరస్పర చర్య ఉంటుందని ఇది చూపిస్తుందని నేను అనుకుంటున్నాను, ముఖ్యంగా పార్కిన్సన్స్ వ్యాధిలో రోగనిరోధక వ్యవస్థ విషయంలో. LRRK2 ఉత్పరివర్తనలు 100% వ్యాప్తి చెందవని మనకు తెలిసిన విషయాన్ని నొక్కి చెప్పడానికి LRRK2 ఒక గొప్ప ఉదాహరణ అని నేను అనుకుంటున్నాను.

మరియు LRRK2 [00:21:00] ఉత్పరివర్తనలు వివిధ రకాల ఇన్ఫెక్షన్లు మరియు క్రోన్స్ వ్యాధి, అల్సరేటివ్ కొలైటిస్ వంటి ఇతర తాపజనక సంబంధిత వ్యాధులతో కూడా సంబంధం కలిగి ఉన్నాయని మనకు తెలుసు. క్షయవ్యాధి రంగంలో దీనిపై చాలా విస్తృతంగా అధ్యయనం జరిగింది. రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలకు మరియు వివిధ ఇన్ఫెక్షన్లకు ప్రతిస్పందనలకు LRRK2 క్రియాత్మకంగా బాధ్యత వహిస్తుందని మనకు తెలుసు. మరియు పార్కిన్సన్స్ వ్యాధిలో ఇన్ఫెక్షన్లు మరియు ఈ రకమైన పర్యావరణ తాపజనక ప్రేరకాల పాత్ర ఉందని సూచించడానికి, ఇది ఒక పెద్ద సాక్ష్యం అని నేను భావిస్తున్నాను.

అయితే, మనం కేవలం వ్యాధి వ్యాప్తికి సంబంధించిన డేటాను పరిశీలిస్తే, ఉదాహరణకు స్పానిష్ ఫ్లూ సమయంలో, తరువాతి సంవత్సరాలలో పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి నిర్ధారణ అయిన వ్యక్తుల సంఖ్యలో భారీ పెరుగుదల కనిపించింది. దీనిని బట్టి, దీర్ఘకాలిక ఇన్ఫెక్షన్లకు గురికావడం మరియు తత్ఫలితంగా వచ్చే దీర్ఘకాలిక వాపు, ఇప్పటికే పార్కిన్సన్స్ వ్యాధికి జన్యుపరంగా ప్రమాదంలో ఉన్న వ్యక్తులను, ఆ వ్యాధి బారిన పడి వైద్య నిర్ధారణ పొందేలా ప్రేరేపిస్తుందని తెలుస్తోంది.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: [00:22:00] చాలా బాగుంది. ఇక భవిష్యత్తు విషయానికొస్తే, మీరు ఇప్పటికే భవిష్యత్తు కోసం పనిచేస్తున్న కొన్ని ప్రాజెక్టులను వెల్లడించారు. ఈ పని తరువాత పరిష్కరించాల్సిన తదుపరి కీలక ప్రశ్నలు ఏవని మీరు చెబుతారు?

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: లేదు, ఖచ్చితంగా. నా ల్యాబ్ మరియు మాలు ల్యాబ్ కూడా ప్రధానంగా దృష్టి సారించే విషయాలలో ఒకటి ఏమిటంటే, మనం రోగనిరోధక వ్యవస్థను ఎలా లక్ష్యంగా చేసుకోవాలి, అలాగే ఎవరిలో మరియు ఎప్పుడు కూడా. నేను జూలియన్ యొక్క ఇతర పరిశోధనా పత్రాలలో ఒకదాని గురించి ప్రస్తావించాను, అందులో మేము RBD ఉన్న వ్యక్తులను పరిశీలించి, వారిని ప్రారంభ లేదా మధ్యస్థ పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి ఉన్న వ్యక్తులతో పోల్చాము.

మరియు మేము గమనించిన విషయం చాలా ఆసక్తికరమైనది మరియు అది పార్కిన్సన్స్ వ్యాధిలో వాపును నేను చూసే విధానాన్ని నిజంగా మార్చేసింది. మేము కనుగొన్నది ఏమిటంటే, RBD ఉన్న వ్యక్తులలో వివిధ రోగనిరోధక క్రియాశీలకాలకు ఒక రకమైన తీవ్రమైన వాపుతో కూడిన రోగనిరోధక ప్రతిస్పందన ఉంది. కానీ మీరు RBD నుండి ప్రారంభ మరియు మధ్యస్థ పార్కిన్సన్స్ ఉన్న వ్యక్తులను మరియు వారి PBMCల రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలను పరిశీలించినప్పుడు, RBDలో రోగనిరోధక వ్యవస్థ యొక్క భారీ క్రియాశీలత ఉన్న చోట, ఇది దాదాపుగా ఒక క్రమబద్ధమైన పద్ధతిలో [00:23:00] తీవ్రమైన క్రియాశీలత తర్వాత అణచివేతగా ఉంది.

కానీ మీరు RBD నుండి ప్రారంభ పార్కిన్సన్స్ దశకు, ఆపై మధ్యస్థ పార్కిన్సన్స్ దశకు వెళ్లే కొద్దీ, అది మరింత ఎక్కువగా అణచివేయబడుతుంది. మరియు అది చాలా ఆశ్చర్యకరమైన విషయం, ఎందుకంటే ఈ రంగంలో చాలామంది వాపును అతి చురుకైనదిగా, పెరిగినదిగా, అణచివేయబడవలసినదిగా భావిస్తారని మేము అనుకుంటున్నాము.

దీనిని అణచివేయాలి. అందుకే, రెండవ దశ క్లినికల్ ట్రయల్స్‌కు చేరిన అనేక క్లినికల్ చికిత్సలు ఈ రకమైన నిరోధక, శోథ నిరోధక విధానాన్ని అవలంబించాయి. కానీ ఆ క్లినికల్ ట్రయల్స్‌లో ఏవీ ఆశాజనకమైన ఫలితాలను ఇవ్వలేదు. నా ప్రయోగశాల మొత్తం యొక్క పరికల్పన ఏమిటంటే, మనం శోథను ఒకరకంగా తప్పుగా చూస్తున్నాము. పార్కిన్సన్స్ వ్యాధికి దారితీసే ప్రారంభ దశలలో, అవును, దీర్ఘకాలిక దైహిక శోథ జరుగుతుంది. అధిక శోథ రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనలు ఉండే అవకాశం ఉంది. కానీ సాధారణంగా దీర్ఘకాలిక శోథ ఉన్నప్పుడు మానవ శరీరంలో జరిగే ఒక విషయం ఏమిటంటే... దానికి వయసు పైబడుతున్న రోగనిరోధక వ్యవస్థను కలిపినప్పుడు, అది సహజంగానే వయసు పెరిగే కొద్దీ మరింత అణచివేయబడుతుంది.

రోగనిరోధక వ్యవస్థ సర్దుకుపోతుంది. అది ఆతిథేయికి హాని కలగకుండా ఆపడానికి, తన ప్రతిస్పందనలను మార్చుకోవడానికి ఎల్లప్పుడూ ప్రయత్నిస్తుంది. ఎందుకంటే ఆతిథేయిని రక్షించడమే దాని ప్రాధాన్యత, కదా? కాబట్టి, సంవత్సరాల తరబడి ఈ దీర్ఘకాలిక వాపుతో నిరంతరం దాడి జరిగితే, ఈ అతి క్రియాశీలత వల్ల కాలక్రమేణా రోగనిరోధక వ్యవస్థ సర్దుకుపోయి, తనను తాను అణచుకోవడం ద్వారా దాన్ని భర్తీ చేసుకుంటుంది.

మరియు మాలుతో పోస్ట్‌డాక్‌గా నేను చేసిన పరిశోధనలో చాలా భాగం, ఇప్పుడు నా సొంత ల్యాబ్‌లో నేను చేస్తున్న పరిశోధన ప్రకారం, పార్కిన్సన్స్ ఉన్న వ్యక్తులలో రోగనిరోధక వ్యవస్థ నిజానికి అణచివేయబడుతూ ఉండవచ్చని సూచిస్తుంది, నేను అలా చెప్పినప్పుడు, కొంతమంది నన్ను కొంచెం వింతగా చూసి, "మీ ఉద్దేశ్యం ఏమిటి?" అని అంటారు.

గత 10-20 సంవత్సరాలుగా ఈ వైద్య రంగం చెబుతున్నది ఇది కాదు, కానీ పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి ఉన్న వ్యక్తులలో, రోగనిరోధక వ్యవస్థ వాపును తగ్గించడంలో విఫలమవుతున్నట్లు కనిపిస్తోంది, అదే అసలు సమస్య. వారిలో ప్రాథమికంగా ఎల్లప్పుడూ ఒక తక్కువ స్థాయి దీర్ఘకాలిక వాపు ఉన్నట్లు కనిపిస్తుంది, కానీ వారికి ఇన్ఫెక్షన్, సైటోకిన్ యాక్టివేషన్ లేదా మరేదైనా రోగనిరోధక సవాలు ఎదురైనప్పుడు, దానికి స్పందించి, తదుపరి వాపును తగ్గించడంలో దాదాపుగా అసమర్థత ఉన్నట్లు అనిపిస్తుంది. దీని అర్థం, ఆ దీర్ఘకాలిక వాపు చాలా కాలం పాటు అలాగే ఉండిపోతుంది. కాబట్టి, ఇప్పటికే బలహీనపడిన రోగనిరోధక వ్యవస్థను మరింత అణచివేయడానికి ప్రయత్నించే బదులు, పార్కిన్సన్స్ వ్యాధిలో దీనిని లక్ష్యంగా చేసుకోవడానికి ఇది చికిత్సాపరంగా సంబంధిత మార్గమా కాదా అని అర్థం చేసుకోవడానికి మా ల్యాబ్ ప్రయత్నిస్తున్న విధానం ఇది. మేము నిజానికి రోగనిరోధక వ్యవస్థను ఉత్తేజపరచాలని అనను, కానీ దానిని పునరుజ్జీవింపజేయాలని కోరుకుంటున్నాము.

దాన్ని తిరిగి సమస్థితికి తీసుకురావడానికి ప్రయత్నించాలి, తద్వారా అది చాలా చిన్న వయస్సులో ఉన్నప్పుడు రోగనిరోధక సవాళ్లకు ప్రతిస్పందించిన విధంగానే ప్రతిస్పందించగలదు, బహుశా దాన్ని వర్ణించడానికి ఆ పదం సరిపోతుంది.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: కాబట్టి, ఆ తీవ్రమైన వాపు దశను దాన్ని అణచివేయడానికి ఒక అవకాశంగా ఉపయోగించుకోవడానికి బదులుగా, తర్వాత దాన్ని అణచివేయకుండా ఉండటమే ముఖ్యం.

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: అవును. కాబట్టి, మనం దానిని ఎప్పుడు [00:26:00] లక్ష్యంగా చేసుకోవాలి మరియు ఎలా లక్ష్యంగా చేసుకోవాలి అనే ప్రశ్న ఇక్కడే తలెత్తుతుంది. కాబట్టి, దీన్ని వివరించడానికి ఇది ఖచ్చితంగా చాలా సరళమైన మార్గం, కానీ నేను దీని గురించి ఆలోచించే విధానం ఏమిటంటే, పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి వచ్చే ప్రమాదం ఉన్న వ్యక్తులలో రోగనిరోధక వ్యవస్థను లక్ష్యంగా చేసుకోవడం గురించి మనం ఆలోచిస్తున్నట్లయితే, అంటే, దీర్ఘకాలిక వాపుకు కారణమయ్యే ఈ అధిక క్రియాశీలత ఉండే ప్రోడ్రోమల్ దశలలో.

ఆ వ్యక్తులలో, రోగనిరోధక వ్యవస్థను అణచివేయడానికి ప్రయత్నించడం ఖచ్చితంగా సమంజసమే, ఎందుకంటే మనం ఆ దీర్ఘకాలిక వాపును వదిలించుకోవాలనుకుంటున్నాము. కానీ, కనీసం నా పరిశోధన సందర్భంలో చూస్తే, ప్రస్తుతం నా పరిశోధనలో ఎక్కువ భాగం LRRK2 ఉత్పరివర్తనాలపైనే దృష్టి సారించింది. కాబట్టి ఇది ఇతర జన్యు ఉత్పరివర్తనాలకు లేదా ఇడియోపతిక్ లేదా స్పోరాడిక్ పార్కిన్సన్స్‌కు సంబంధించిందా లేదా అనేది మనకు ఇంకా పూర్తిగా తెలియదు.

కానీ, కనీసం నా ప్రయోగశాలలో మేము అధ్యయనం చేస్తున్న LRRK2 ఉత్పరివర్తనాల విషయంలో, పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి ప్రారంభమై, వ్యాధి లక్షణాలు కనిపించి, రోగ నిర్ధారణ జరిగిన తర్వాత, రోగనిరోధక వ్యవస్థ వాస్తవానికి ఒక రకమైన అణచివేత ఫినోటైప్‌ను కలిగి ఉన్నట్లు కనిపిస్తోంది.

కాబట్టి, బహుశా, ఆ వ్యక్తులపై ఆ నిరోధక [00:27:00] శోథ నిరోధక విధానాన్ని ఉపయోగించడానికి ప్రయత్నించడం సముచితం కాకపోవచ్చు, ఆ రోగనిరోధక వ్యవస్థను తిరిగి బాగా పనిచేసే స్థితికి తీసుకురావడానికి ప్రత్యామ్నాయ చికిత్సను ప్రయత్నించాల్సి ఉంటుంది, దాని కార్యాచరణను పెంచడం ద్వారా అని నేను చెప్పదలుచుకోలేదు. ఎందుకంటే ఇప్పటికే పనిచేయని రోగనిరోధక వ్యవస్థకు మద్దతునిస్తూ, దాని కార్యాచరణను మీరు పెంచకూడదు.

అలాగే. అవును.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: సరే. బెక్కీ, మీకు చాలా ధన్యవాదాలు. ఈ రంగంపై ఆసక్తి ఉన్న ఒక వైద్యుడు లేదా పరిశోధకుడు మీ అధ్యయనం మరియు మీ పని నుండి గ్రహించాలని మీరు కోరుకునే ఒకే ఒక్క సందేశం ఏమై ఉంటుంది?

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: పార్కిన్సన్స్ వ్యాధికి పరిధీయ రోగనిరోధక వ్యవస్థ కూడా ఒక కారణమని ప్రజలు అర్థం చేసుకోవాలని నేను కోరుకుంటున్నాను. పార్కిన్సన్స్ మరియు ఇతర నాడీ క్షీణత వ్యాధులలో దైహిక వాపు (సిస్టమిక్ ఇన్ఫ్లమేషన్) వ్యాధికి మూలకారణమని మా పరిశోధనలో చాలా భాగం ఇప్పుడు సూచిస్తోంది. ఇది కేవలం కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థ (CNS) లోపల జరిగే న్యూరోఇన్ఫ్లమేషన్ మాత్రమే కాదు, మెదడు వెలుపల కూడా సంభవిస్తుంది. ఇది చికిత్సాపరమైన ప్రయోజనాలకు సంబంధించిన అనేక మార్గాలను తెరుస్తుందని నేను భావిస్తున్నాను.

మెదడు లోపల ఉన్న రోగనిరోధక వ్యవస్థను లక్ష్యంగా చేసుకోవడానికి ప్రయత్నించడం కంటే, మెదడు వెలుపల ఉన్న రోగనిరోధక వ్యవస్థను లక్ష్యంగా చేసుకోవడం చాలా సులభం. కాబట్టి, ఈ వ్యాధులకు పరిధీయ రోగనిరోధక వ్యవస్థ ఎలా దోహదపడుతుందో మరియు వ్యాధి సందర్భంలో దానిని మనం ఎలా లక్ష్యంగా చేసుకోగలమో అర్థం చేసుకోవడానికి ప్రయత్నిస్తే, మరిన్ని అందుబాటులో ఉండే చికిత్సలకు మార్గం సుగమం అవుతుందని నేను భావిస్తున్నాను.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: బెక్కీ, ఈ రోజు నాతో చేరినందుకు మీకు చాలా ధన్యవాదాలు. చాలా సందర్భోచితమైన, కానీ సరిగా ప్రస్తావించబడని మరియు అర్థం చేసుకోబడని అంశంపై ఇది నిజంగా ఒక మంచి చర్చ అని నేను చెబుతాను.

డాక్టర్ రెబెక్కా వాలింగ్స్: మీకు చాలా ధన్యవాదాలు. మిమ్మల్ని కలవడం ఆనందంగా ఉంది.

డాక్టర్ మిషెల్ మటరాజో: సరే, మనం మూవ్‌మెంట్ డిజార్డర్స్ జర్నల్‌లో ప్రచురితమైన "పార్కిన్సన్స్‌తో సంబంధం ఉన్న LRRK2 మరియు GBA1 ఉత్పరివర్తనలు సూడోమోనాస్ ఏరుగినోసాకు పరిధీయ రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను మాడ్యులేట్ చేస్తాయి" అనే పత్రం గురించి చర్చించుకున్నాము.

కాబట్టి మీరు తప్పకుండా వెళ్లి చూడాలని నేను ఆహ్వానిస్తున్నాను మరియు విన్నందుకు ధన్యవాదాలు. [00:29:00] [00:30:00]