α-సిన్యూక్లిన్ సీడ్ యాంప్లిఫికేషన్ అస్సే పాథాలజీని అన్‌మాస్క్ చేసే సామర్థ్యాన్ని చూపుతుంది మరియు జీవశాస్త్ర ఆధారిత చికిత్సా అభివృద్ధిని ప్రారంభిస్తుంది. 

---

ట్వీట్

అంతర్లీన పాథాలజీని ప్రతిబింబించే α-సిన్యూక్లినోపతిలకు బయోమార్కర్లు ప్రారంభ రోగ నిర్ధారణ యొక్క ఖచ్చితత్వాన్ని మెరుగుపరచడానికి మరియు పరమాణు కారకాల ఆధారంగా ఉప రకాలను గుర్తించడానికి మరియు తద్వారా క్లినికల్ ట్రయల్స్‌ను వేగవంతం చేయడానికి చాలా అవసరం.1 పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి (PD) మరియు లెవీ బాడీస్‌తో కూడిన డెమెన్షియా (DLB) వంటి క్లినికల్ ఎంటిటీలు అత్యంత సాధారణ న్యూరానల్ α-సిన్యూక్లినోపతిలు. ఈ రుగ్మతల యొక్క రోగలక్షణ లక్షణం మెదడు కాండం కేంద్రకాలు మరియు నియోకార్టెక్స్‌లో తప్పుగా ముడుచుకున్న, సమగ్రమైన α-సిన్యూక్లిన్ లెవీ బాడీస్ మరియు లెవీ న్యూరైట్‌లలో చేరడం.2,3   

గత 5 సంవత్సరాలలో, ప్రియాన్ వ్యాధులలో స్వీయ-వ్యాప్తి చెందే PrPScను గుర్తించడం కోసం మొదటగా అభివృద్ధి చేయబడిన తప్పుగా మడతపడిన-ప్రోటీన్ విస్తరణ పద్ధతులు,4 PD మరియు ఇతర సినూక్లియోపతీలలో రోగకారక α-సినూక్లిన్‌ను గుర్తించడానికి ఉపయోగించబడ్డాయి మరియు బయోమార్కర్ అభివృద్ధిలో ఒక ప్రధాన పురోగతిని సూచిస్తున్నాయి.5,6 ఈ పరీక్షలను రియల్-టైమ్ క్వేకింగ్-ఇండ్యూస్డ్ కన్వర్షన్ (RT-QuIC),7 ప్రోటీన్ మిస్‌ఫోల్డింగ్ సైక్లిక్ యాంప్లిఫికేషన్ (PMCA),8 మరియు ఇటీవలే, ఏకాభిప్రాయ నామమైన సీడ్ యాంప్లిఫికేషన్ అస్సే (SAA)9,10 పేర్లతో నివేదించారు. జీవ నమూనాల నుండి స్వీయ-ప్రతిరూపణ చెందే తప్పుగా మడతపడిన సినూక్లిన్ సముదాయాల (సీడ్స్) యొక్క అతి తక్కువ పరిమాణాలను, ప్రామాణిక ఫ్లోరోసెన్స్ కొలతల ద్వారా సులభంగా గుర్తించగలిగే పరిమాణాలకు చేరే వరకు SAA సమయంలో గుణించబడతాయి. కఠినమైన SAA పరిస్థితుల వల్ల ప్రేరేపించబడి, ఈ సీడ్స్ అస్సేలో సబ్‌స్ట్రేట్‌గా ఉపయోగించే మోనోమెరిక్ రికాంబినెంట్ సినూక్లిన్‌పై తమ పాథలాజికల్ కన్ఫర్మేషన్‌ను ముద్రించడం ద్వారా గుణించుకుంటాయి, మరియు మరింత ఎక్కువగా తప్పుగా మడతపడిన సినూక్లిన్‌ను ఉత్పత్తి చేస్తాయి (మరింత సమాచారం కోసం దయచేసి కాంచా-మరాంబియో మరియు ఇతరులు 2023 చూడండి).

మునుపటి అధ్యయనాలు సెరెబ్రోస్పానియల్ ఫ్లూయిడ్ (CSF) పై ప్రదర్శించబడిన α-సిన్యూక్లిన్ SAAలు PD రోగులను అధిక సున్నితత్వం మరియు విశిష్టత కలిగిన ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలు (HC) నుండి వేరు చేస్తాయని చూపించాయి.10,11 ప్రాథమిక అధ్యయనాలు కూడా αSyn-SAA సానుకూల ఫలితాలను చూపించాయి, ఉదాహరణకు వివిక్త వేగవంతమైన కంటి కదలిక (REM) నిద్ర ప్రవర్తన రుగ్మత (RBD) ఉన్న రోగులు 12,13 ఒకే పాల్గొనేవారి నుండి నమూనాలను మూడు వేర్వేరు పరీక్షా వేదికలపై అమలు చేసినప్పుడు అద్భుతమైన ఇంటర్-లాబొరేటరీ ఒప్పందాన్ని చూపించాయి.10  

లాన్సెట్ న్యూరాలజీలో నివేదించబడిన మా అధ్యయనంలో, 14 మేము ఆంప్రియన్ అభివృద్ధి చేసిన పరీక్ష పరిస్థితులను ఉపయోగించి పార్కిన్సన్స్ ప్రోగ్రెషన్ మార్కర్స్ ఇనిషియేటివ్ (PPMI) అధ్యయనంలో 1,100 మందికి పైగా పాల్గొన్నవారిపై αSyn-SAA ఫలితాలను వివరించాము. ఈ అధ్యయనంలో PD-సంబంధిత జన్యు వైవిధ్యాలు ఉన్న మరియు లేని PD రోగులు, ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలు (HCలు) మరియు PD ప్రమాదంలో ఉన్న రోగులు (ప్రోడ్రోమల్ లక్షణాలు లేదా జన్యు వైవిధ్యాల యొక్క వ్యక్తీకరించని క్యారియర్లు [NMCలు] కారణంగా) ఉన్నారు. ఈ విశ్లేషణ యొక్క లక్ష్యాలు పెద్ద సంఖ్యలో నమూనాలను ఉపయోగించి పరీక్ష సున్నితత్వం మరియు విశిష్టతను నిర్ణయించడం, ప్రమాదంలో ఉన్న వ్యక్తులలో PD పాథోఫిజియాలజీ యొక్క ప్రారంభ సంకేతాలను గుర్తించే αSyn-SAA సామర్థ్యాన్ని పరీక్షించడం మరియు αSyn-SAA స్థితి ఆధారంగా PD రోగులలో క్లినికల్ మరియు జన్యు వైవిధ్యతను పరిశీలించడానికి PPMIలోని క్లినికల్ మరియు బయోమార్కర్ డేటాను ఉపయోగించడం. 

విశ్లేషణ యొక్క ప్రధాన ఫలితం ఏమిటంటే, మొత్తం రోగనిర్ధారణ ఖచ్చితత్వం ఎక్కువగా ఉంది, అన్ని PD రోగులలో సున్నితత్వం 87.7% (95% CI 84.9, 90.5) మరియు ఆరోగ్యకరమైన నియంత్రణలలో 96.3% (95% CI 93.4, 99.2) విశిష్టత. కొంతవరకు ఆశ్చర్యకరంగా, PD ఉప సమూహాలలో సానుకూల α-సిన్యూక్లిన్ SAA నిష్పత్తిలో గుర్తించదగిన వైవిధ్యత ఉంది. సాధారణ వాసన లోపం ఉన్న అప్పుడప్పుడు PD రోగులలో, సున్నితత్వం 99%. సంరక్షించబడిన ఘ్రాణ చర్య (63.0%) మరియు LRRK2 G1920S వేరియంట్ (67.5%) యొక్క క్యారియర్‌లతో సహా ఇతర ఉప సమూహాలలో, సానుకూల α-సిన్యూక్లిన్ SAA నిష్పత్తి చాలా తక్కువగా ఉంది. LRRK2 వేరియంట్ క్యారియర్‌లలో, ఈ నిష్పత్తి శవపరీక్షలో కనిపించే సాధారణ లెవీ పాథాలజీ యొక్క ఫ్రీక్వెన్సీని ప్రతిబింబిస్తుంది, ఇది నివేదించబడింది.15 కలిసి తీసుకుంటే, ఈ ఫలితాలు α-సిన్యూక్లిన్ SAA చాలా ఖచ్చితమైనది మాత్రమే కాకుండా, (ఘ్రాణ బలహీనత మినహా) వైద్యపరంగా వేరు చేయలేని రోగులలో పరమాణు వైవిధ్యతను కూడా వెల్లడిస్తుందని సూచిస్తున్నాయి. 

ఈ పత్రంలో చివరి ముఖ్యమైన విషయం ఏమిటంటే, వివిక్త హైపోస్మియా లేదా REM నిద్ర ప్రవర్తన రుగ్మత కలిగిన "ప్రోడ్రోమల్" వ్యక్తులలో α-సిన్యూక్లిన్ SAA సానుకూలంగా ఉంది. LRRK2 లేదా GBA యొక్క అనేక NMCలు కూడా సానుకూలంగా ఉన్నాయి, వీటిలో న్యూరోడీజనరేషన్ యొక్క శారీరక ఆధారాలు లేనివారు (అంటే సాధారణ డోపమైన్ ట్రాన్స్పోర్టర్ ఇమేజింగ్) ఉన్నారు. కలిపి, ఈ పరిశోధనలు SAA ద్వారా కనుగొనబడిన CSFలో α-సిన్యూక్లిన్ విత్తనాల ఉనికి పాథోఫిజియోలాజికల్ పురోగతిలో చాలా ప్రారంభ సంఘటన అని మరియు లక్షణాలు మరియు డోపమినర్జిక్ న్యూరోడీజనరేషన్‌కు ముందు ఉంటుందని సూచిస్తున్నాయి.  

ఈ అధ్యయనం యొక్క ఫలితాలు చికిత్సా అభివృద్ధి మరియు క్లినికల్ కేర్‌ను ఎలా ప్రభావితం చేస్తాయి? α-సిన్యూక్లిన్ సీడ్ యాంప్లిఫికేషన్ అస్సే వంటి సాధనాలు, PD మరియు DLB కేసులలో ఎక్కువ భాగం అంతర్లీనంగా ఉన్న పాథాలజీని లక్ష్యంగా చేసుకునే జోక్యాలను పరీక్షించడానికి కోరుకునే పరిశోధకులను అనుమతిస్తుంది, వాస్తవానికి ఆ పాథాలజీ ఉన్న రోగులలో అలా చేయడానికి. భవిష్యత్తులో, నిర్దిష్ట పాథాలజీని లక్ష్యంగా చేసుకునే చికిత్సలు ప్రామాణిక చికిత్సలో భాగంగా రోగులకు అందించబడే సమయంలో, మాలిక్యులర్ క్యారెక్టరైజేషన్ క్లినికల్ కేర్‌లో ఒక ప్రాథమిక అంశంగా మారవచ్చు. 

 

ప్రస్తావనలు

1. పార్నెట్టి ఎల్, గేటాని ఎల్, యుసేబి పి, మరియు ఇతరులు. పార్కిన్సన్స్ వ్యాధికి CSF మరియు రక్త బయోమార్కర్లు. లాన్సెట్ న్యూరాలజీ 2019; 18(6): 573-86. 

2. బ్రాక్ హెచ్, డెల్ ట్రెడిసి కె, రూబ్ యు, డి వోస్ ఆర్‌ఎ, స్టీర్ ఇఎన్‌జె, బ్రాక్ ఇ. చెదురుమదురు పార్కిన్సన్స్ వ్యాధికి సంబంధించిన బ్రెయిన్ పాథాలజీ దశ. న్యూరోబయాలజీ ఆఫ్ ఏజింగ్ 2003; 24(2): 197-211. 

3. స్పిల్లాంటిని MG, ష్మిత్ ML, లీ VM, ట్రోజనోవ్స్కీ JQ, జేక్స్ R, గోడెర్ట్ M. ఆల్ఫా-సిన్యూక్లిన్ ఇన్ లెవీ బాడీస్. ప్రకృతి 388(6645):839-40, 1997. 

4. సబోరియో GP, పెర్మాన్నే B, సోటో C. ప్రోటీన్ మిస్‌ఫోల్డింగ్ యొక్క చక్రీయ విస్తరణ ద్వారా పాథలాజికల్ ప్రియాన్ ప్రోటీన్ యొక్క సున్నితమైన గుర్తింపు. నేచర్ 2001; 411(6839): 810-3. 

5. షానవాజ్ M, టోకుడా T, వారగై M, మరియు ఇతరులు. సెరెబ్రోస్పానియల్ ఫ్లూయిడ్‌లో α-సిన్యూక్లిన్ మిస్‌ఫోల్డ్ అగ్రిగేట్‌లను గుర్తించడం ద్వారా పార్కిన్సన్ వ్యాధి యొక్క జీవరసాయన నిర్ధారణ అభివృద్ధి. JAMA న్యూరాలజీ 2017; 74(2): 163-72. 

6. ఫెయిర్‌ఫౌల్ జి, మెక్‌గైర్ ఎల్‌ఐ, పాల్ ఎస్, మరియు ఇతరులు. ఆల్ఫా-సిన్యూక్లినోపతి ఉన్న రోగుల CSFలో ఆల్ఫా-సిన్యూక్లిన్ RT-QuIC. క్లినికల్ మరియు ట్రాన్స్‌లేషనల్ న్యూరాలజీ యొక్క వార్షికాలు 2016; 3(10): 812-8. 

7. గ్రోవ్‌మన్ BR, ఓర్రు CD, హగ్సన్ AG, మరియు ఇతరులు. αSyn RT-QuIC ద్వారా మెదడు మరియు సెరెబ్రోస్పానియల్ ద్రవంలో వ్యాధి-సంబంధిత α-సిన్యూక్లిన్ విత్తనాల వేగవంతమైన మరియు అల్ట్రా-సెన్సిటివ్ పరిమాణీకరణ. ఆక్టా న్యూరోపాథాలజికా కమ్యూనికేషన్స్ 2018; 6(1): 7. 

8. షానవాజ్ ఎం, ముఖర్జీ ఎ, ప్రిట్జ్‌కో ఎస్, మరియు ఇతరులు. పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి మరియు బహుళ వ్యవస్థ క్షీణతలో α-సిన్యూక్లిన్ జాతులను వివక్షపరచడం. నేచర్ 2020; 578(7794): 273-7. 

9. కాంచా-మరాంబియో ఎల్, ఫారిస్ సిఎమ్, హోల్గుయిన్ బి, మరియు ఇతరులు. పార్కిన్సన్స్‌ను ముందస్తుగా నిర్ధారించడానికి మరియు డోపామినెర్జిక్ లోటు పురోగతిని అంచనా వేయడానికి సీడ్ యాంప్లిఫికేషన్ అస్సే. మూవ్‌మెంట్ డిజార్డర్స్ 2021; 36(10): 2444-6. 

10. రస్సో MJ, ఒర్రు CD, కాంచా-మరంబియో L, మరియు ఇతరులు. పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి యొక్క ప్రారంభ గుర్తింపు కోసం స్వతంత్ర ఆల్ఫా-సిన్యూక్లిన్ సీడ్ యాంప్లిఫికేషన్ అస్సేల యొక్క అధిక రోగనిర్ధారణ పనితీరు. ఆక్టా న్యూరోపాథాలజికా కమ్యూనికేషన్స్ 2021; 9(1): 179. 

11. రోస్సీ ఎం, కాండేలైజ్ ఎన్, బయార్డి ఎస్, మరియు ఇతరులు. లెవీ బాడీ-అసోసియేటెడ్ సిన్యూక్లినోపతిస్ కోసం అధిక సున్నితత్వం మరియు నిర్దిష్టతతో అల్ట్రాసెన్సిటివ్ RT-QuIC అస్సే. ఆక్టా న్యూరోపాథోల్ 2020; 140(1): 49-62. 

12. ఇరాన్జో ఎ, ఫెయిర్‌ఫౌల్ జి, ఆయుధయ ఎసిఎన్, మరియు ఇతరులు. వివిక్త వేగవంతమైన కంటి కదలిక నిద్ర ప్రవర్తన రుగ్మత ఉన్న రోగులలో RT-QuIC ద్వారా CSFలో α-సిన్యూక్లిన్‌ను గుర్తించడం: ఒక రేఖాంశ పరిశీలనా అధ్యయనం. లాన్సెట్ న్యూరోల్ 2021; 20(3): 203-12. 

13. కాంచా-మారంబియో ఎల్, వెబర్ ఎస్, ఫారిస్ సిఎం, మరియు ఇతరులు. డెనోవో పార్కిన్సన్ (డెనోపా) కోహోర్ట్‌లో ఐసోలేటెడ్ రాపిడ్ ఐ మూవ్‌మెంట్ స్లీప్ బిహేవియర్ డిజార్డర్ మరియు పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి ఉన్న రోగుల నుండి సెరెబ్రోస్పానియల్ ఫ్లూయిడ్‌లోని α-సిన్యూక్లిన్ విత్తనాలను ఖచ్చితంగా గుర్తించడం. మోవ్ డిజార్డ్ 2023; 38(4): 567-78. 

14. సిడెరోఫ్ ఎ, కాంచా-మారంబియో ఎల్, లాఫోంటెంట్ డిఇ, మరియు ఇతరులు. α-సిన్యూక్లిన్ సీడ్ యాంప్లిఫికేషన్ ఉపయోగించి పార్కిన్సన్స్ ప్రోగ్రెషన్ మార్కర్స్ ఇనిషియేటివ్ కోహోర్ట్‌లో పాల్గొనేవారిలో వైవిధ్యతను అంచనా వేయడం: ఒక క్రాస్-సెక్షనల్ అధ్యయనం. ది లాన్సెట్ న్యూరాలజీ 2023; 22(5): 407-17. 

15. కాలియా ఎల్వి, లాంగ్ ఎఇ, హజ్రతి ఎల్ఎన్, మరియు ఇతరులు. LRRK2-సంబంధిత పార్కిన్సన్ వ్యాధిలో లెవీ బాడీ పాథాలజీతో క్లినికల్ కోరిలేషన్స్. JAMA న్యూరోల్ 2015; 72(1): 100-5. 

 

ట్వీట్