ఇడియోపతిక్ PDలో ఏమి తప్పు జరుగుతుందో సింగిల్ జీన్ మ్యుటేషన్లు నిజంగా మనకు ఏమి చెబుతాయి?

తేదీ: డిసెంబర్ 2016
రచయితలు: లియోనిడాస్ స్టెఫానిస్, MD, PhD; థామస్ గాసర్, MD; రోజర్ బార్కర్, MBBS, MRCP, PhD
సంపాదకులు: మైఖేల్ ఎస్. ఓకున్, MD, మరియు స్టెల్లా ఎం. పాపా, MD

గత 20 సంవత్సరాలుగా పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి (PD) యొక్క జన్యుపరమైన ఆధారాలను అర్థంచేసుకోవడంలో గణనీయమైన పురోగతి ఉంది. ఇది PD పాథోజెనిసిస్, వ్యాధి యొక్క కొత్త జంతు నమూనాల ఉత్పత్తి, అటువంటి నమూనాలలో ప్రయోగాత్మక చికిత్సా విధానాల అమలు మరియు ఇటీవల, సంభావ్య న్యూరోప్రొటెక్టివ్ ఏజెంట్లతో క్లినికల్ ట్రయల్స్ రూపకల్పన మరియు ప్రారంభించడానికి కొత్త అంతర్దృష్టులకు దారితీసింది. 

ఈ రంగంలో కొనసాగుతున్న పురోగతి గురించి మరియు పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి వ్యాధికారకత మరియు చికిత్సపై మా అభిప్రాయాలను ఇది ఎలా రూపొందిస్తుందో వ్యాఖ్యానించమని మేము డాక్టర్లు థామస్ గాసర్ మరియు రోజర్ బార్కర్‌లను అడిగాము.

డాక్టర్ థామస్ గాసర్: 1997లో ఆల్ఫా-సిన్యూక్లిన్ జన్యువును కనుగొనడం మరియు దాని తర్వాత జరిగిన పరిణామాలు, కనీసం ఈ నిర్దిష్ట రకమైన మోనోజెనిక్ (ఒకే జన్యువులో ఉత్పరివర్తనాలు) పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి, స్పోరాడిక్ పిడి (అడపాదడపా వచ్చే పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి) గురించి మనకు చాలా విషయాలు తెలియజేసిందనడానికి స్పష్టమైన, అత్యంత ముఖ్యమైన ఉదాహరణ. పాలిమెరోపౌలోస్ మరియు అతని సహచరులు (పాలిమెరోపౌలోస్ మరియు ఇతరులు, 1997) A53T-SNCA ఉత్పరివర్తనాన్ని ప్రచురించిన కేవలం రెండు నెలల తర్వాత, స్పిలాంటిని మరియు అతని సహచరులు, ఎన్‌కోడ్ చేయబడిన ప్రోటీన్ స్పోరాడిక్ పిడిలోని లెవీ-బాడీకి ప్రధానమైన అంశమని ప్రచురించారు (స్పిల్లంటిని మరియు ఇతరులు, 1997). అప్పటి నుండి పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి ప్రపంచం మునుపటిలా లేదు. 10 సంవత్సరాల కంటే ఎక్కువ కాలం తర్వాత, 2009లో, జీనోమ్-వైడ్ అసోసియేషన్ స్టడీస్ (GWAS)లో, ఈ జన్యువులోని సాధారణ వేరియంట్లు, స్వల్ప ప్రభావంతో ఉన్నప్పటికీ, స్పోరాడిక్ పిడికి కూడా అత్యంత ముఖ్యమైన జన్యుపరమైన ప్రమాద కారకంగా ఉన్నాయని స్పష్టమైంది. అయినప్పటికీ, ఈ పరిశోధన ఫలితం స్పోరాడిక్ PDలో ఆల్ఫా-సిన్యూక్లిన్ యొక్క కారణభూతమైన పాత్రను స్పష్టంగా బలపరుస్తుంది. స్పోరాడిక్ PDలో జరిగిన GWAS అధ్యయనాలలో, LRRK2, MAPT మరియు GCH1 (డోపా-రెస్పాన్సివ్ డిస్టోనియాకు కారణమయ్యే జన్యువు) వంటి మోనోజెనిక్ వ్యాధుల జన్యువులను కలిగి ఉన్న ఇతర జన్యు స్థానాలు (జెనెటిక్ లోసై) గుర్తించబడ్డాయి. ఇది ఆల్ఫా-సిన్యూక్లిన్ ఒక వింత మినహాయింపు కాదని, బదులుగా సింగిల్‌టన్ మరియు హార్డీలు 'ప్లియోట్రోపిక్ రిస్క్ లోసై' అనే భావనగా వర్ణించిన ఒక అంతర్లీన సాధారణ సూత్రాన్ని ప్రతిబింబిస్తుందని సూచిస్తుంది. ఈ భావన ప్రకారం, ఒకే జన్యు స్థానంలో విభిన్న ప్రభావ తీవ్రతలు గల బహుళ వైవిధ్యాలు ఉండవచ్చు, ఇవి ఒక వ్యాధి యొక్క మోనోజెనిక్ మరియు స్పోరాడిక్ రూపాలు రెండింటినీ ప్రభావితం చేస్తాయి.

ప్రొఫెసర్ రోజర్ బార్కర్: పార్కిన్సనిజం యొక్క మోనోజెనిక్ రూపాలు, ఈ వ్యాధి స్థితికి సంబంధించిన కీలక మార్గాలను గుర్తించడంలో సహాయపడ్డాయి. ఉదాహరణకు, ఆల్ఫా-సిన్యూక్లిన్ పాత్ర (ఈ ప్రోటీన్‌ను కోడింగ్ చేసే జన్యువులో ఉత్పరివర్తనాలు లేదా అధిక వ్యక్తీకరణ కలిగిన కుటుంబాలను కనుగొనడం ద్వారా), అలాగే మైటోకాండ్రియల్ పనిచేయకపోవడం వంటివి. అయితే, ఇది ఒకే ఉమ్మడి యంత్రాంగాన్ని కనుగొనడంలో మనకు సహాయపడిందని చెప్పడం సరైనది కాదు. ఎందుకంటే, ఉదాహరణకు, PD యొక్క ఏవైనా జన్యుపరమైన రూపాలు గుర్తించబడటానికి చాలా కాలం ముందే, PDలో మైటోకాండ్రియాతో ఉన్న సమస్యల గురించి తెలుసు! అంతేకాకుండా, PD యొక్క జన్యుపరమైన కారణాల తదుపరి జాబితా, ఈ అసాధారణ జన్యువులు వ్యాధిని కలిగించేందుకు ఒకే యంత్రాంగం లేదని, బదులుగా అవి ఒక న్యూరాన్ యొక్క ఏవైనా కీలకమైన కణాంతర హోమియోస్టాటిక్ వ్యవస్థలను ప్రభావితం చేయగలవని చూపించింది – ఉదాహరణకు, PINK1 మైటోకాండ్రియాను అస్తవ్యస్తం చేస్తుంది; Fbox7 యుబిక్విటిన్ ప్రోటియాసోమ్ వ్యవస్థను అస్తవ్యస్తం చేస్తుంది; GBA ఉత్పరివర్తనాలు లైసోసోమ్‌ను ప్రభావితం చేస్తాయి, మొదలైనవి.

ఇంకా, పార్కిన్సోనిజం యొక్క కొన్ని మోనోజెనిక్ రూపాలు భిన్నమైన క్లినికల్ ప్రెజెంటేషన్లు మరియు పురోగతిని కలిగి ఉంటాయి (ఉదా. పార్కిన్ పాజిటివ్ రోగులు) మరియు ముఖ్యంగా కొన్ని సందర్భాల్లో భిన్నమైన పాథాలజీ (లేదా కనీసం లెవీ బాడీ పాథాలజీ గమనించదగినది కాదు!). అందువల్ల ఈ పరిస్థితులను చాలా సాధారణమైన ఇడియోపతిక్ PDతో సమానం చేయలేము మరియు అందువల్ల ఈ తరువాతి స్థితిలో వాస్తవానికి ఏమి తప్పు జరుగుతుందో మనకు తెలియజేసే వాటి సామర్థ్యం అస్పష్టంగా ఉంది. నిజానికి కొన్ని మానసిక రుగ్మతలకు (ఉదా. న్యూరోలెప్టిక్స్) చికిత్స చేయడానికి ఉపయోగించే మందులు పార్కిన్సోనియన్ దుష్ప్రభావాలను ఇస్తాయని తెలుసుకోవడం PD యొక్క అంశాల క్లినికల్ వ్యక్తీకరణలో డోపమైన్ యొక్క కేంద్ర పాత్రను గుర్తించడంలో సహాయపడింది, కానీ రోగులు మొదటి స్థానంలో PDని ఎందుకు అభివృద్ధి చేశారో అర్థం చేసుకోవడానికి మాకు ఏ విధంగానూ సహాయం చేయలేదు.

PD మోనోజెనిక్ రూపాల్లో విలక్షణమైన క్లినికల్ లక్షణాలు ఉన్నాయా?

డాక్టర్ థామస్ గాసర్: బలమైన కుటుంబ చరిత్ర (కొన్ని ఆధిపత్య కుటుంబాలలో) పక్కన పెడితే, ఒక సమూహంగా మోనోజెనిక్ PDకి విలక్షణమైన ఏకైక లక్షణం లేదు. ముందస్తు ప్రారంభం (<40) తిరోగమనంగా వారసత్వంగా వచ్చిన కేసులకు స్పష్టంగా సుసంపన్నం చేస్తుంది (వాటిలో ఎక్కువ భాగం పార్కిన్ లేదా PINK1 జన్యువులలో ఉత్పరివర్తనాల వల్ల సంభవిస్తాయి), మరియు చాలా ముందుగానే ప్రారంభమైన కొన్ని కేసులలో (<30) మోనోజెనిక్‌గా ఉంటాయి. మోనోజెనిక్ PD యొక్క వివిధ సమూహాల మధ్య విలక్షణమైన లక్షణాలు కూడా ఉన్నాయి: తిరోగమన కేసులు సాధారణంగా మోటారు హెచ్చుతగ్గులను ముందుగానే అభివృద్ధి చేస్తాయి, కానీ చిత్తవైకల్యం మరియు ఇతర నాన్-మోటార్ లక్షణాలు ఉండవు, అయితే చిత్తవైకల్యం మరియు ఆర్థోస్టాటిక్ హైపోటెన్షన్ GBA-సంబంధిత వ్యాధిలో చాలా సాధారణం. అయినప్పటికీ, ప్రతి జన్యువుకు, వ్యాధి వ్యక్తీకరణల స్పెక్ట్రం, ప్రారంభ వయస్సుతో సహా, విస్తృతంగా ఉంటుంది. అప్పుడప్పుడు పార్కిన్ రోగులు 70 సంవత్సరాల వరకు ప్రారంభ వయస్సు కలిగి ఉండవచ్చు మరియు 1700 కంటే ఎక్కువ LRRK2 మ్యుటేషన్ క్యారియర్‌లపై క్లినికల్ డేటాను సేకరించే కన్సార్టియం 20 మరియు 90 మధ్య ప్రారంభ వయస్సుల పరిధిని చూపించింది. కాబట్టి కొన్ని క్లినికల్ లక్షణాలు PD యొక్క మోనోజెనిక్ రూపాన్ని లేదా ఒక నిర్దిష్ట జన్యువు యొక్క ప్రమేయాన్ని సూచిస్తున్నప్పటికీ, దానిని అంచనా వేయడం కష్టం.

ప్రొఫెసర్ రోజర్ బార్కర్: పార్కిన్సనిజం యొక్క కొన్ని జన్యు రూపాలు ఒక ప్రత్యేకమైన క్లినికల్ గమనాన్ని కలిగి ఉన్నప్పటికీ (ఉదాహరణకు ఆల్ఫా సినూక్లిన్ డూప్లికేషన్, ట్రైప్లికేషన్ కుటుంబాలు; Fbox7 మ్యుటేషన్లు ఉన్న రోగులు), చాలా వాటికి ప్రత్యేకమైన, విలక్షణమైన క్లినికల్ లక్షణాలు ఏవీ లేవు. స్పష్టంగా, చాలా చిన్న వయస్సులో ప్రారంభమయ్యే కేసులు జన్యుపరమైనవిగా ఉండే అవకాశం చాలా ఎక్కువగా ఉంటుంది, మరియు ఇడియోపతిక్ PDలో కనిపించే దానికంటే పార్కిన్ కేసులలో నడవడంలో ఎక్కువ సమస్యలు ఉంటాయి. అయితే, ఆలస్యంగా ప్రారంభమయ్యే కేసులలో, జన్యు రూపాలలోని క్లినికల్ ఫినోటైప్, స్పోరాడిక్ వ్యాధిలో కనిపించే దానితో సమానంగా ఉండవచ్చు, అయినప్పటికీ కొన్ని జన్యు వైవిధ్యాలు మరింత తీవ్రమైన ఫినోటైప్‌తో సంబంధం కలిగి ఉంటాయి (ఉదాహరణకు GBA హెటెరోజైగోట్‌లు).

PD యొక్క మెండెలియన్ రూపాల మధ్య స్పష్టమైన వ్యాధికారక వ్యత్యాసం ఉందా?

డాక్టర్ థామస్ గాసర్: వివిధ పరస్పర సంఘటనల ద్వారా ఏర్పడిన బహుళ పాక్షికంగా అతివ్యాప్తి చెందుతున్న వ్యాధికారక క్యాస్కేడ్‌ల చిత్రంపై మనం దృష్టి పెడితే, PD యొక్క వివిధ రూపాల మధ్య వర్గీకరణపరంగా తేడాను గుర్తించాల్సిన అవసరం ఉండదు. బదులుగా, ఒక నిరంతరాయంలో ఎక్కువ లేదా తక్కువ దగ్గరగా లేదా దూర సంబంధం ఉన్న రూపాల గురించి ఆలోచించవచ్చు. ఆ ప్రపంచంలో, సిన్యూక్లిన్ ట్రిప్లికేషన్ ద్వారా ఏర్పడిన PD యొక్క క్లాసిక్ ఆటోసోమల్ డామినెంట్ (AD) రూపం మరియు PINK1 మ్యుటేషన్ ద్వారా ప్రాతినిధ్యం వహించే క్లాసిక్ ఆటోసోమల్ రిసెసివ్ (AR) రూపం ఈ నిరంతరాయం యొక్క తీవ్ర చివరలుగా భావించబడతాయి, మరికొన్ని మధ్యలో వస్తాయి.

ప్రొఫెసర్ రోజర్ బార్కర్: ప్రధాన వ్యత్యాసం అనేది వ్యాధి స్వరూపం లేదా క్లినికల్ గమనం కంటే ఎక్కువగా, వ్యాధి బయటపడే వయస్సుకు సంబంధించింది. మరియు మనం జన్యు క్రమ విశ్లేషణ యొక్క కొత్త శకంలోకి అడుగుపెడుతున్నందున, అవి AD లేదా AR అనే దాని గురించి ఆలోచించడం కంటే, వ్యాధికి కారణమయ్యే మరియు దానిని నడిపించే జన్యువులు మరియు జన్యు వైవిధ్యాల గురించి ఆలోచించడం మరింత ప్రయోజనకరంగా ఉంటుంది – ముఖ్యంగా PD యొక్క ఈ అనేక రూపాలలో (ఉదా. LRRK2 రోగులు) వైవిధ్యభరితమైన వ్యాధి స్వరూపం ఉన్నందున.

ఉదాహరణకు, జన్యు సిన్యూక్లినోపతి కోహోర్ట్‌లకు పనిచేసే మందులు LRRK2 కోహోర్ట్‌లకు వర్తించేలా, వ్యాధికారక ఉత్పత్తికి సాధారణ మార్గాలు ఉన్నాయా?

డాక్టర్ థామస్ గాసర్: క్లినికల్ మరియు పాథలాజిక్ వైవిధ్యత, అత్యంత "సరళమైన" మోనోజెనిక్ కేసులలో కూడా, మ్యుటేషన్ నుండి వ్యాధికి ఒకే ఒక-నుండి-ఒక-దిశాత్మక మార్గం ఉండకపోవచ్చు అని సూచిస్తుంది. బహుశా మెరుగైన ప్రాతినిధ్యం ఇంటర్‌కనెక్టడ్ క్యాస్‌కేడ్‌లు మరియు ఫీడ్‌బ్యాక్ లూప్‌ల నెట్‌వర్క్ కావచ్చు, ఇక్కడ అంతర్లీన మ్యుటేషన్ మోనోజెనిక్ కేసులలో ప్రారంభ సంఘటనగా ఉంటుంది. ఇది సాధారణ లేదా అతివ్యాప్తి చెందుతున్న మార్గాలు ఉండే అవకాశం ఉందని సూచిస్తుంది. వాటిలో ఏది చికిత్స కోసం సమర్థవంతంగా ఉపయోగించబడుతుందనేది ప్రారంభ మ్యుటేషన్(లు)పై ఆధారపడి ఉంటుంది, కానీ ఇచ్చిన సందర్భంలో ఏవైనా సవరించే కారకాలపై కూడా ఆధారపడి ఉంటుంది.

ప్రొఫెసర్ రోజర్ బార్కర్: స్పోరాడిక్ పిడిలో అనేక మార్గాలు ప్రభావితమవుతాయనేది నిశ్చయం. ఇవన్నీ కలిసి అంతిమంగా ఈ పరిస్థితిలో కనిపించే విలక్షణమైన పాథాలజీని మరియు మార్గాల వైఫల్యాలను కలిగిస్తాయి. అయితే, ఈ మార్గాలు ఏమిటి, మరియు వాటిలో ఏవి కీలకమైనవి అనేది తెలియదు. పార్కిన్సనిజం యొక్క జన్యు రూపాలు ఇందులో పాలుపంచుకునే అవకాశం ఉన్న కారకాలను వెల్లడించినప్పటికీ, స్పోరాడిక్ వ్యాధిలో ఏదీ ప్రధానమైనదిగా నిరూపించబడలేదు. అందువల్ల, పిడి యొక్క తెలిసిన జన్యు రూపానికి చికిత్సగా ఒక మార్గం నుండి ఉద్భవించే ఏ చికిత్స అయినా స్పోరాడిక్ పిడి ఉన్న రోగులలో అంత బాగా పనిచేసే అవకాశం లేదు – అయినప్పటికీ, అది వ్యాధిని సవరించే కొన్ని ప్రభావాలను కలిగి ఉండవచ్చు. అదేవిధంగా, పిడి యొక్క ఒక జన్యు రూపం కోసం అభివృద్ధి చేయబడిన మందులు, ఈ పరిస్థితి యొక్క ఇతర మోనోజెనిక్ రూపాలు ఉన్న రోగులకు తప్పనిసరిగా సహాయపడవు. ఉదాహరణకు, ఆల్ఫా సైనూక్లిన్ అతిగా ఉత్పత్తి అయ్యే కుటుంబాలలో ఆల్ఫా సైనూక్లిన్ ఉత్పత్తిని తగ్గించడం/నిలిపివేయడం అనేది LRRK2 మ్యుటేషన్లు ఉన్న రోగులకు సహాయపడే అవకాశం లేదు. ఎందుకంటే ఈ పరిస్థితిలో మైటోకాండ్రియాలో ప్రాథమిక పాథాలజీ ఉండవచ్చు, ఇది కొంతమంది రోగులలో ప్రోటీన్ అగ్రిగేషన్‌తో ద్వితీయ సమస్యకు దారితీయవచ్చు. ఈ సందర్భంలో, ఇది వ్యాధికారకం కాకపోవచ్చు, కానీ కొన్ని నాడీ కణాలలో మైటోకాండ్రియల్ పనిచేయకపోవడానికి కేవలం ఒక బయోమార్కర్ మాత్రమే కావచ్చు.

వ్యాధిని సవరించే చికిత్స యొక్క క్లినికల్ ట్రయల్స్‌కు వెళ్ళేటప్పుడు రోగి యొక్క జన్యుపరమైన నేపథ్యాన్ని తెలుసుకోవడం ఉపయోగకరంగా ఉందా?

డాక్టర్ థామస్ గాసర్: స్పష్టంగా, జన్యు ఉత్పరివర్తనాలను దాదాపుగా నిర్ణయాత్మకమైనవిగా చూడలేము. చాలా సందర్భాలలో 53లలో ప్రారంభమయ్యే PD యొక్క వేగంగా ప్రగతిశీల మరియు తీవ్రమైన రూపానికి దారితీసే బలమైన ఆల్ఫా-సిన్యూక్లిన్ ఉత్పరివర్తనలు (A40T) కూడా పూర్తిగా చొచ్చుకుపోవు, తద్వారా కొన్ని ఉత్పరివర్తన వాహకాలు వృద్ధాప్యం వరకు ఆరోగ్యంగా జీవిస్తాయి. కాబట్టి మాడిఫైయర్లు ఉండాలి, బహుశా వాటిలో చాలా వరకు, కొన్ని బలహీనమైనవి, కొన్ని బలమైనవి; కొన్ని జన్యుపరమైన, కొంత పర్యావరణపరమైన మరియు ఏదైనా జన్యు ప్రభావాన్ని ఈ సంక్లిష్ట నేపథ్యంలో పరిగణించాలి. అయితే, జన్యు నేపథ్యం పూర్తిగా అసంబద్ధంగా ఉన్న పార్కిన్సన్ రోగి (లేదా, ఆ విషయంలో, మరే ఇతర వ్యాధి ఉన్న వ్యక్తి) లేడు. కాబట్టి క్లినికల్ ట్రయల్‌లో ఏ రోగి యొక్క జన్యు నేపథ్యాన్ని తెలుసుకోవడం స్పష్టంగా ఉపయోగపడుతుంది; స్ట్రాటిఫైయింగ్ ఇన్‌క్లూజన్ కోసం కాకపోయినా (ఇది ఇప్పటికీ మినహాయింపు), కానీ ఖచ్చితంగా పోస్ట్-హాక్ విశ్లేషణల కోసం, ఇది PD చికిత్సకు స్ట్రాటిఫైడ్ విధానాల కోసం కొత్త పరికల్పనలను రూపొందించడంలో సహాయపడుతుంది.

ప్రొఫెసర్ రోజర్ బార్కర్: ఒక క్లినికల్ ట్రయల్‌లో చికిత్స చేయవలసిన సమూహాన్ని గుర్తించడానికి, వ్యాధి యొక్క మోనోజెనిక్ రూపాలను ఉపయోగించడంలో ఉన్న ప్రయోజనం ఏమిటంటే, వారందరూ దాదాపు ఒకేలా ఉంటారు - అంటే, చాలా వరకు సజాతీయంగా ఉంటారు. ఇడియోపతిక్ పిడి ఉన్న, ఎంపిక చేయని రోగుల సమూహంతో పోల్చినప్పుడు ఇది నిజమే అయినప్పటికీ, రోగులందరూ ఒకే విధంగా ప్రవర్తిస్తారని దీని అర్థం కాదు. ఉదాహరణకు, బేసల్ గాంగ్లియాను ప్రభావితం చేసే మెదడుకు సంబంధించిన మరొక జన్యు వ్యాధి అయిన హంటింగ్టన్ వ్యాధి (HD) ఉన్న రోగులందరికీ ఒకే రకమైన జన్యు లోపం ఉన్నప్పటికీ, క్లినిక్‌లో వారు చాలా భిన్నంగా కనిపిస్తారు మరియు వ్యాధి చాలా భిన్నంగా అభివృద్ధి చెందుతుంది. నిజానికి పిడిలో, LRRK2 మ్యుటేషన్లు ఉన్న రోగులకు ఎల్లప్పుడూ వ్యాధి రాదు మరియు ఒకవేళ వచ్చినా, అది వేర్వేరు వయస్సులలో, వేర్వేరు మార్గాలలో, వేర్వేరు పాథాలజీలతో సంభవించవచ్చు. అందువల్ల, రోగుల జన్యు స్థితిని తెలుసుకోవడం క్లినికల్ ట్రయల్స్ రూపకల్పనలో సహాయపడవచ్చు, కానీ పరీక్షించబడుతున్న ఏజెంట్ నిర్దిష్ట జన్యు సమస్యను లక్ష్యంగా చేసుకుంటే తప్ప, ఏ ట్రయల్ రూపకల్పనలోనూ అది ప్రధాన అంశం కాకూడదు. అందువల్ల, ఆల్ఫా-సిన్యూక్లిన్ ఉత్పత్తిని తగ్గించే వ్యూహాలను ఉపయోగించే ట్రయల్స్‌లో, ఆల్ఫా-సిన్యూక్లిన్ జన్యువు యొక్క డూప్లికేషన్/ట్రిప్లికేషన్ ఉన్న కుటుంబాలను చేర్చుకోవడం మంచిది. చివరగా, PD యొక్క నిర్దిష్ట జన్యు రూపాలను ఉపయోగించడం కూడా PD ఉన్న చాలా మంది రోగులకు తప్పుదారి పట్టించవచ్చు. ఉదాహరణకు, LRRK2 రోగులలో ప్రభావితమైన కైనేజ్‌ను చాలా ప్రత్యేకంగా లక్ష్యంగా చేసుకునే చికిత్సను ఉపయోగించవచ్చు – ఇది అటువంటి రోగులకు చాలా బాగా పనిచేయవచ్చు, కానీ LRRK2తో ఎటువంటి సమస్యలు లేని ఇడియోపతిక్ PD ఉన్న రోగులలో ఇది పనిచేయకపోవచ్చు (లేదా వారి పరిస్థితిని మరింత దిగజార్చవచ్చు కూడా).

భవిష్యత్తులో మనం ఔషధ పరీక్షలు చేసే విధానాన్ని జన్యు విధానాలు మారుస్తాయా?

డాక్టర్ థామస్ గాసర్: PD యొక్క మోనోజెనిక్ రూపాలు చాలా అరుదు. వ్యాధి వ్యాధికారకంలో పాల్గొన్న పరమాణు నెట్‌వర్క్‌లపై అవి మనకు అపూర్వమైన అంతర్దృష్టిని అందించినప్పటికీ, చికిత్సా ప్రభావాన్ని నిస్సందేహంగా నిరూపించడానికి తగినంత పెద్ద రోగి సమూహాలను సేకరించడం దాదాపు అసాధ్యం అనే సాధారణ వాస్తవం ద్వారా అభివృద్ధి మ్యుటేషన్ లక్ష్యంగా చేసుకున్న చికిత్సకు ఆటంకం ఏర్పడుతుంది. కాబట్టి ఈ అరుదైన వ్యాధిని కలిగించే ఉత్పరివర్తనలు క్లినికల్ అధ్యయనాలలో లక్ష్యంగా చేసుకునే అవకాశం లేదు. అరుదైన విశ్వసనీయ వ్యాధికి కారణమయ్యే ఉత్పరివర్తనలు మరియు GWAS ద్వారా కనుగొనబడిన సాధారణ, తక్కువ ప్రభావ ప్రమాద కారకాల మధ్య ఉండే ఫ్రీక్వెన్సీ మరియు ప్రభావ బలాన్ని కలిగి ఉన్న వైవిధ్యాలకు ఇది బహుశా భిన్నంగా ఉంటుంది. ప్రస్తుతం, ఈ ఇంటర్మీడియట్ రకం వైవిధ్యాలలో రెండు తెలిసినవి: LRRK2 G2019S "మ్యుటేషన్" (వాస్తవానికి ఇది మరింత బలమైన ప్రమాద కారకం), మరియు, సమిష్టిగా, GBA (గ్లూకోసెరెబ్రోసిడేస్) జన్యువులో గణనీయమైన సంఖ్యలో వ్యాధికారక వైవిధ్యాలు. ఆ వైవిధ్యాలు అర్థవంతమైన సమూహాలను సేకరించడానికి అనుమతించేంత సాధారణం, మరియు వైవిధ్య ప్రభావం తగినంత బలంగా ఉంది (అసమానత నిష్పత్తులు సుమారు 5 మరియు 15 మధ్య ఉంటాయి, అంటే వయస్సు-ఆధారిత చొచ్చుకుపోవడం 30 నుండి 40% వరకు ఉంటుంది) పరిణామాలను నేరుగా లక్ష్యంగా చేసుకునే ఔషధం క్లినికల్‌గా సంబంధిత ప్రభావాన్ని చూపుతుందని సూచిస్తుంది. వాస్తవానికి, నా అంచనా ప్రకారం, ఈ జనాభాలో మొదటి మ్యుటేషన్-ఆధారిత ట్రయల్స్‌ను మనం సమీప భవిష్యత్తులో చూస్తాము.

ప్రొఫెసర్ రోజర్ బార్కర్: జన్యువులలోని సాధారణ వైవిధ్యాలు, ఔషధాలు విచ్ఛిన్నమయ్యే విధానాన్ని ఎలా ప్రభావితం చేస్తాయో, అలాగే వ్యాధి ప్రక్రియలోని అంశాలను ఎలా నడిపిస్తాయో మనం మరింతగా తెలుసుకున్న కొద్దీ ఇది జరుగుతుందని నేను భావిస్తున్నాను. ఈ విషయంలో, వ్యాధి గమనాన్ని మార్చే సాధారణ జన్యు వైవిధ్యాలు (ఇవి ఉత్పరివర్తనాలు కావు) ఇప్పుడు ఉన్నాయి. అటువంటి కారకాల ఆధారంగా వర్గీకరించడం ఈ రకమైన ప్రయోగాలలో సహాయకరంగా ఉండవచ్చు - ఉదాహరణకు, PD ఉన్న GBA హెటెరోజైగోట్ రోగులు (ఈ జన్యువు రెండు జన్యువులలో ఉత్పరివర్తనం చెందినప్పుడు గౌచర్స్ వ్యాధి అనే మరో పరిస్థితికి కారణమవుతుంది) వ్యాధి వేగంగా ముదిరి, ముందుగానే డిమెన్షియా బారిన పడతారు. అందువల్ల, వ్యాధి సవరణను పరిశీలించే ప్రయోగాలకు వీరు అనువుగా ఉండవచ్చు. అలాగే, ఎపిజెనెటిక్ ప్రొఫైలింగ్ (అంటే జన్యువుల వ్యక్తీకరణకు ముఖ్యమైన మార్పులను చూడటం) ద్వారా ఈ జన్యువులలో కొన్నింటి వ్యక్తీకరణలోని మార్పులకు కారణమేమిటో మనం బాగా అర్థం చేసుకున్న కొద్దీ, రోగుల జన్యు నిర్మాణాన్ని మరింత మెరుగ్గా నమోదు చేయడం క్లినికల్ ట్రయల్స్ ఏర్పాటు చేయడానికి ఒక ప్రజాదరణ పొందిన మార్గంగా మారుతుందని నేను భావిస్తున్నాను. ఏదేమైనా, PD యొక్క మరిన్ని మోనోజెనిక్ రూపాలను గుర్తించడం అనేది కొత్త వ్యాధి సవరణ చికిత్సల అభివృద్ధిపై పరిమిత ప్రభావాన్ని చూపుతుంది. దీనికి బదులుగా, మనం ప్రస్తుతం అధ్యయనం చేస్తున్న మార్గాలు (ఏ కణంలోనైనా సాధారణంగా పనిచేసే మార్గాలలో చాలా వరకు, అన్నీ కాకపోయినా!) PD వ్యాధిని వ్యాధిపరంగా నిర్వచించే ప్రధాన సంఘటనలకు ఏదో ఒక స్థాయిలో సంబంధం కలిగి ఉన్నాయనే నమ్మకాన్ని ఇది మనకు ఇస్తుంది.

టాగ్లు:

వాపు | పార్కిన్సన్స్ వ్యాధి వ్యాయామం